Винорельбин

Внимание! Информация предоставляется исключительно для ознакомления. Даная инструкция не должна использоватся как руководство к самолечению. Необходимость назначения, способы и дозы применения препарата определяются исключительно лечащим врачом.

Загальна характеристика

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;

склад: 1 мл розчину містить вінорельбіну тартрату, еквівалентного вінорельбіну 10 мг;

допоміжні речовини: кислота винна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні препарати. Алкалоїди барвінка та їх аналоги.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Вінорельбін відрізняється структурно від вінбластину та інших лікарських засобів цієї групи катарантинною частиною, яка є місцем структурної модифікації вінорельбіну. Це надає вінорельбіну високоспецифічних антимітотичних властивостей та посилює його ліпофільність. В основному, цитотоксичний ефект виявляється у взаємодії з апаратом мікротрубочок клітини, з яких складається веретено ділення, і призводить до зупинки клітинного циклу у метафазі. Існують принаймні два типи точок зв’язування з тубуліном. Зв’язування в точках з високою спорідненістю, їх менша кількість, призводить до переривання процесу синтеза мікротрубочок. Зв’язування в точках із низькою спорідненістю відбувається при високих концентраціях препарату і призводить до розщеплення мікротрубочок на спіральні профіламенти і повного їх руйнування. Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіну до мікротрубочок клітин, які перебувають у фазі мітозу. Вінорельбін майже не виявляє активності (за винятком високих концентрацій) щодо апарату мікротрубочок аксонів та інших класів мікротрубочок, і з цим, можливо, пов’язана менша нейротоксичність ніж інших алкалоїдів барвінку.

Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньовенно. У межах застосування терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається. Після внутрішньовенного введення препарату у дозі 30 мг/м2 протягом 15-20 хв пікова концентрація у плазмі становить 480 - 1230 нг/мл і поступово зменшується протягом 2 год. Відбувається значний розподіл препарату у периферичних тканинах. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об’єм розподілу (Vss = 27-76 л/кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці, селезінці, нирках, легенях, тимусі, серці та м’язах. Мінімальний розподіл у жирову тканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значне зв’язування вінорельбіну з тромбоцитами (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям) та лімфоцитами. У крові 78 % концентрації препарату пов’язано з тромбоцитами. Має місце зв’язування і з альбуміном та a-1-ацидглікопротеїном, таким чином, загальне зв’язування препарату в сироватці крові становить 69 - 91 %. Метаболізм відбувається в печінці. Один з активних метаболітів, діацетил - вінорельбін, має подібну протипухлинну активність і токсичність. Вінорельбін виділяється нирками (16 - 21 %) і з жовчю (34 - 58 %). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24 год. Через повільне виведення вінорельбіну з периферичних тканин термінальний період напіввиведення варіює від 27,7 до 43,6 год. 95 % вінорельбіну, що виводиться з сечею, становить незмінений препарат.

Показання для застосування

Недрібноклітинний рак легенів
Вінорельбін показаний хворим для амбулаторного лікування недрібноклітинного раку легенів, яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія (Терапия - 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия\; гемотерапия – лечение препаратами крови)) з можливістю виліковування або у разі поширення захворювання, як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів IV стадії вінорельбін показаний як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів III стадії вінорельбін показаний у комбінації з цисплатином.
Вінорельбін також застосовується у лікуванні раку молочної залози, лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози

Недрібноклітинний рак легенів
• як монотерапія неоперабельного недрібноклітинного раку легенів IV стадії:
дорослі: 30 мг/м2 внутрішньовенно протягом 6 - 10 хв 1 раз на тиж.
• у комбінації з цисплатином для хіміотерапії неоперабельного недрібноклітинного раку легенів III стадії:
дорослі: 30 мг/м2 внутрішньовенно протягом 6 - 10 хв 1 раз на тиж. у комбінації з цисплатином внутрішньовенно в 1-й та 29-й день і потім кожні 6 тиж.
Метастатичний рак молочної залози
30 мг/м2 внутрішньовенно протягом 6 - 10 хв 1 раз на тиж. як монотерапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
Рак яєчників або хвороба Ходжкіна
30 мг/м2 внутрішньовенно протягом 6 - 10 хв 1 раз на тиж.
Рак голови та шиї
20 - 25 мг/м2 внутрішньовенно протягом 6 - 10 хв 1 раз на тиж.

Варіанти дозування Гематологічна токсичність
Кількість нейтрофілів повинна становити принаймні 0,5 х 109/л перед введенням вінорельбіну. Коригування дози має грунтуватися на даних вмісту нейтрофілів, одержаних у день лікування.
Якщо вміст нейтрофілів ³ 1,5 х 109/л: вводити 100 % дози, тобто 30 мг/м2.
Якщо вміст нейтрофілів 1,0 - 1,499 х 109/л: вводити 50 % дози, тобто 15 мг/м2.
Якщо вміст нейтрофілів < 1,0 х 109/л: дозу не вводити й перевірити вміст нейтрофілів через тиждень. Якщо вміст нейтрофілів залишається < 1,0 х 109/л протягом 3 тиж, необхідно припинити введення вінорельбіну.
У пацієнтів із гарячкою та/або септичним станом на фоні нейтропенії.
Якщо вміст нейтрофілів ³ 1,5 х 109/л: уводити 75 %.
Якщо вміст нейтрофілів 1,0 - 1,499 х 109/л: уводити 37,5 % .
Якщо вміст нейтрофілів < 1,0 х 109/л: якщо терапія вінорельбіном не проводилася протягом понад 3 тиж. через те, що вміст нейтрофілів залишався < 1,0 х 109/л, терапію вінорельбіном необхідно припинити.
Недостатність функції печінки
У випадках, коли під час лікування вінорельбіном розвивається гіпербілірубінемія, доза вінорельбіну коригується відповідно до показника загального білірубіну.
Загальний білірубін £ 20 мг/л: уводити 100 % дози, тобто 30 мг/м2 . Загальний білірубін 21-30 мг/л: уводити 50 % дози, тобто 15 мг/м2.
Загальний білірубін > 30 мг/л: уводити 25 % дози, тобто 7,5 мг/м2.
Недостатність функції нирок
Якщо загальний кліренс креатинину (CrCl) понад 60 мл/хв, корекція дози не проводиться. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам із порушенням функції нирок (CrCl £ 60 мг/хв).
Нейротоксичність
У випадку розвитку симптомів нейроксичності рекомендується припинити введення вінорельбіну.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Вінорельбін.
Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов.

Підготовка до внутрішньовенного введення. Перед введенням Вінорельбін розводять у шприці або у флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення.
У шприці: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 1,5-3 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.
У флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 0,5 - 2 мг/мл в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, розчині Рінгера для ін’єкцій або розчині Рінгера лактату для ін’єкцій.
Розведений у шприці розчин уводиться через систему для інфузії розчинів протягом 6-10 хв. Після закінчення ін’єкції вінорельбіну рекомендується струйно ввести щонайменше 75 - 125 мл вище зазначеного розчину.
Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год. при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5 °С до 30 °С в шприцах з поліпропілену або мішках з полівінілхлориду.

Побічна дія

Гематологічна токсичність. Дозолімітуюча токсичність при застосуванні вінорельбіну складається з нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії. Нейтропенія (Нейтропения – снижение абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов (подвид лейкоцитов) ) спостерігається у 2/3 пацієнтів. Зниження рівня нейтрофілів спостерігається на 7 - 14-й день, нормалізація кількості нейтрофілів відбувається на 24-й день.
Незважаючи на досить велику частоту нейтропенії (9,1 % циклів лікування), тільки 7 % пацієнтів вимагають госпіталізації через нейтропенічну гарячку або документоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодів нейтропенії та лейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікування вінорельбіном. Тяжке пригнічення кісткового мозку не є типовим. Анемія (Анемия - группа заболеваний, характеризующихся уменьшением в крови эритроцитов или гемоглобина) відмічається часто, але помірної вираженості. Такі тромботичні епізоди, як тромбоз легеневої артерії та тромбоз глибоких вен відзначалися у пацієнтів, які одержували терапію вінорельбіном. Ці ускладнення виникали у тяжко хворих пацієнтів з існуючими факторами ризику розвитку тромбозу.
Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної чи середньої тяжкості виникає у 34 % пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти та блювання терапія антагоністами серотоніну зазвичай не потребується. Запори відмічаються в 29 %, описані поодинокі випадки розвитку паралітичної непрохідності. Також відзначалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та/або перфорація.
Нейротоксичність. Нейротоксичність спостерігається у 20 % пацієнтів і характеризується помірними периферичними нейропатіями (Нейропатия - совокупное понятие, объединяющее различную по характеру патологию периферичекой нервной системы с преобладанием дегенеративных процессов, происходит функциональное нарушение или изменение патологического характера в нервах) у вигляді парестезії, гіпостезії, м’язової слабкості та втрати глибоких сухожильних рефлексів (5 %). Слабкість у нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування. Нейротоксичність є оборотною після припинення терапії.
Легені. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальними інфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін’єкції або через декілька годин пізніше. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гострої дихальної недостатності, гострого респіраторного дистрессиндрому дорослих.
Алопеція (Алопеция – усиленное выпадение волос и недостаточный рост новых ) помірного характеру спостерігається у 35 % хворих.
Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції у вигляді відчуття болю в місці ін’єкції, венозного болю й тромбофлебіту виникали в 16 % пацієнтів під час тривалої внутрішньовенної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися у 5 - 10 % під час короткої інфузії (20 хв). Повідомлялося про розвиток больового синдрому в руках і ногах.
Міалгія, слабкість в м’язах, біль у щелепі відзначалися у 5 % пацієнтів. Ці симптоми пов’язують з нейротоксичними проявами препарату.
Екстравазація може призводити до появи відчуття болю, виразки шкіри та некрозу м’яких тканин у місці внутрішньовенної ін’єкції. Про розвиток хімічного флебіту, впродовж вени проксимально від місця ін’єкції повідомлялося у 10 % пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіну можуть з’являтися у віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективні теплі компреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинити інфузію і завершити введення через іншу вену, бажано на другій кінцівці. Про депігментацію шкіри вздовж вени повідомлялося у однієї третини пацієнтів.
Інші. Повідомлялося про електролітні порушення, включаючи гіпонатріємію з, або без синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону (Гормоны - биологически активные вещества, вырабатываемые в организме специализированными клетками или органами (железами внутренней секреции) и оказывающие целенаправленное влияние на деятельность других органов и тканей). Про розвиток синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону повідомлялося у серйозно хворих пацієнтів (< 1 %).
Геморагічний цистит, підйом показників аланін трансамінази (АЛТ) та лужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомлялося про алергічні реакції (< 2 %).

Протипоказання

Вінорельбін протипоказаний хворим із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,0 х 109/л.
Через виражену подразнювальну дію протипоказане інтратекальне введення вінорельбіну. Через ризик розвитку важкого некрозу шкіри та м’яких тканин протипоказане внутрішньом’язове та підшкірне введення вінорельбіну.
Вінорельбін протипоказаний хворим, у яких відзначалися реакції гіперчутливості на вінорельбін.
Вагітність і лактація (Лактация – выделение молока молочной железой). Дослідження на тваринах показали, що вінорельбін має ембріотоксичну й фетотоксичну дії. Дані щодо безпечності застосування препарату Вінорельбін вагітними жінками не досліджувалися. При застосуванні препарату під час вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний при вагітності.
Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настання вагітності. Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. З метою запобігання шкідливого впливу на дитину під час лікування препаратом треба припинити годування груддю.

Передозування

Антидоти для застосування у разі передозування препарату Вінорельбін невідомі. Повідомлялося про випадки передозування в дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг/м2). Основним ускладненням передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвитку інфекції, паралітичної непрохідності, стоматиту та езофагіту. Також повідомлялося про аплазію кісткового мозку, сепсис та парез (Парез - частичный паралич). У випадку передозування показане проведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разі необхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.

Особливості застосування

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.
• Вінорельбін треба застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.
• При готуванні й уведенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, а слизові промити водою.
• Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежує дозу Вінорельбіну. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вміст нейтрофілів перед початком терапії та перед кожним наступним курсом лікування вінорельбіном. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається на 7 - 10-й день після уведення препарату, а відновлення рівня відбувається у наступні 7-14 днів. Терапію необхідно припинити у разі зниження кількості нейтрофілів до 1,0 х 109/л.
• Через те, що вінорельбін проявляє свою токсичну дію щодо швидко зростаючих клітин, застосування сарграмостиму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ) протипоказане протягом 24 год після уведення вінорельбіну.
• Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатії та погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно від її етіології.
• Необхідно уникати вакцинації під час хіміотерапії та курсу променевої терапії.
• Пацієнти з вітряною віспою та герпетичною інфекцією (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованої інфекції.
• Стоматологічні процедури мають бути закінчені до початку терапії або відстрочені до часу відновлення нормальної картини крові.
• Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно приймають антикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів, включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид, та тромболітичні засоби.
• Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди, протигрибкові засоби азольної групи, інгібітори антиретровірусної протеази, ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин та рифабутин, також можуть порушувати метаболізм вінорельбіну; але, клінічне значення встановлено не було.
• Стежити за симптомами легеневої токсичності, особливо у пацієнтів із вихідним порушенням функції дихання.
• Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності, обструктивних явищ у кишечнику, некроз та/або перфорацію.
• Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам із недостатністю функції печінки або нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Повідомлялося про розвиток тяжких ускладнень з боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіну в комбінації з мітоміцином. Терапія ускладнень може вимагати застосування кисню, бронходилататорів, кортикостероїдів: особливо це стосується пацієнтів із вихідними порушеннями функції дихання.
Частота виникнення нейтропенії, вестибулярних ускладнень і ототоксичності значно підвищується при використанні вінорельбіну у комбінації з цисплатином порівняно із застосуванням вінорельбіну як монотерапії.
Одночасне застосування засобів, які пригнічують функцію кісткового мозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) може посилювати небажані побічні ефекти.
Необхідно приділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, які одержують лікування вінорельбіном у комбінації з паклітакселом.
Застосування вінорельбіну у пацієнтів, які раніше одержували або одержують променеву терапію, може викликати зворотну променеву реакцію.
Вінорельбін, можливо, підвищує захват клітинами метотрексату у випадку, коли препарати застосовуються одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна менша кількість метотрексату.
Вінорельбін збільшує кількість клітин, чутливих до блеоміцину через зупинку клітин у метафазі.
Одночасне застосування живих вірусних вакцин у пацієнтів із скомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних і фатальних інфекцій.

Загальні відомості про продукт

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ. Препарат зберігати при температурі 2 - 8 °С у захищеному від світла місці. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ. Термін придатності - 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом. Упаковка. 1 або 10 флаконів по 1 мл або 5 мл у картонній коробці.

Производитель. ООО "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение. 61013, Украина, г. Харьков, ул. Шевченко, 22.

Сайт. www.zt.com.ua

Данный материал изложен в свободной форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата.