Нейтрогран

Внимание! Информация предоставляется исключительно для ознакомления. Даная инструкция не должна использоватся как руководство к самолечению. Необходимость назначения, способы и дозы применения препарата определяются исключительно лечащим врачом.

Общая характеристика

Основные физико-химические свойства: Прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Колониестимулирующие факторы. Код АТС L03А А02.

Фармакодинамика

Фармакодинамика: Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный (Рекомбинантный - белок или молекула ДНК, в которой содержатся различные гены, соединенные методами генетической инженерии, а не за счет непосредственного деления молекулы в процессе эксперимента. Поэтому генетическая инженерия также по- другому называется рекомбинантной ДНК-технологией (recombinant DNA technology)) человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный (Эндогенный (от эндо … и …ген) - внутреннего происхождения\; в медицине - происходящий от причин, лежащих во внутренней среде организма) человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком (Белки - природные высокомолекулярные органические соединения. Белки играют чрезвычайно важную роль: они – основа процесса жизнедеятельности, участвуют в построении клеток и тканей, являются биокатализаторами (ферменты), гормонами, дыхательными пигментами (гемоглобины), защитными веществами (иммуноглобулины) и др) с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК (ДНК - дезоксирибонуклеиновые кислоты, тип нуклеиновых кислот, участвуют в реализации генетической информации), выделяют из клеток бактерии (Бактерии - группа микроскопических, преимущественно одноклеточных организмов. Многие бактерии являются возбудителями болезней животных и человека. Также существуют бактерии, необходимые для нормального процесса жизнедеятельности) Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген (Ген - участок молекулы ДНК с закодированной информацией, входит в состав хромосом. Как единица наследственного материала отвечает за формирование какого-либо элементарного признака. Совокупность всех генов организма составляет его генетическую конституцию – генотип человека), кодирующий белок Г-КСФ.
Филграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов (Нейтрофилы - подвид гранулоцитарных лейкоцитов. Нейтрофилы в норме являются основным видом лейкоцитов, циркулирующих в крови человека, составляя от 47 до 72 % общего количества лейкоцитов крови) в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением количества моноцитов (Моноциты - крупные одноядерные лейкоциты, относящиеся к агранулоцитам. Моноциты это самые большие клетки крови. Попадая в ткани, они превращаются в макрофаги. Макрофаги это большие клетки, активно разрушающие бактерии. Макрофаги в больших количествах накапливаются в очагах воспаления). У некоторых больных с тяжелой хронической (Хронический - длительный, непрекращающийся, затяжной процесс, протекающий либо постоянно, либо с периодическими улучшениями состояния) нейтропенией филграстим может также повлечь незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов (Эозинофилы - один из типов лейкоцитов. Окрашиваются кислыми красителями, в том числе эозином, в красный цвет. Эозинофилы участвуют в патогенезе бронхиальной астмы, паразитозов (гельминтозов), кожных аллергических реакций и других аллергических заболеваний) и базофилов (Базофилы - клетки, содержащие в цитоплазме. Вид зернистых лейкоцитов крови, а также определенные клетки передней доли гипофиза) сравнительно с начальным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата.
В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотоксической и фагоцитарной активностью. По окончании лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50 % на протяжении 1 – 2 дней и возвращается к нормальному уровню на протяжении следующих 1 – 7 дней.
Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и длительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии (Химиотерапия - лечение инфекционных и онкологических заболеваний химическими веществами, нарушающими жизнедеятельность возбудителя или воздействующими на опухолевые клетки, препятствуя их развитию).
Филграстим значительно сокращает длительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе (Миелолейкоз – опухолевое разрастание в костном мозге человека гранулоцитарных, тромбоцитарных и эритроцитарных ростков), а также после миелоаблативной терапии (Терапия - 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия\; гемотерапия – лечение препаратами крови)) со следующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки (Лихорадка – особая реакция организма, которая сопровождает многие болезни и проявляется повышением температуры тела. Лихорадочная реакция чаще всего возникает при инфекционных заболеваниях, при введении лечебных сывороток и вакцин, при травматических повреждениях, размозжении тканей и т. п. ) и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии со следующей трансплантацией костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизирует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологическую или аллогенную трансплантацию ПСКК можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками (цитостатики - лекарственные средства, угнетающие деление клеток\; используются главным образом для лечения злокачественных опухолей) или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет возобновление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизированных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей сравнительно с трансплантацией аллогенного костного мозга. Возобновляется нормальное количество тромбоцитов (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям) и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении (Тромбоцитопения - уменьшение количества тромбоцитов).
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равняется или превышает 4х106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, который способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ (ВИЧ (Вирус иммунодефицита человека) - ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание - ВИЧ-инфекцию. Вирус поражает клетки иммунной системы, в результате работа иммунной системы угнетается, развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей ) при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию (Пролиферация (от лат. proles - отпрыск, потомство и fero - несу) - разрастание ткани организма путем новообразования (размножения) клеток. Может быть физиологической (напр., нормальная регенерация, пролиферация клеток молочной железы при беременности и кормлении) и патологической (напр., опухоли)) эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика: . Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения (Период полувыведения ( T1/2, синоним период полуэлиминации) - период времени, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50 % от исходного уровня. Информация об этом фармакокинетическом показателе необходима для предупреждения создания токсического или, наоборот, неэффективного уровня (концентрации) ЛС в крови при определении интервалов между введениями) филграстима с сыворотки крови составляет около 3,5 часа, клиренс (Клиренс (очищение, очистка) - параметр фармакокинетики, отражающий скорость очищения плазмы крови от лекарственного средства и обозначаемый символом С1) равняется 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции (Кумуляция - накопление лекарственного вещества в организме, как правило, сопровождающееся усилением эффекта и нередко ведущее к проявлению побочного или токсического эффекта) и увеличения периода полувыведения.
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается позитивная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз (Терапевтическая доза - доза в пределах терапевтической широты) филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8 –16 часов. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.

Способ использования и дозы

Нейтрогран может вводиться путем подкожной инъекции (Инъекция - впрыскивание, подкожное, внутримышечное, внутривенное и др. введение в ткани (сосуды) организма малых количеств растворов (преимущественно лекарственных средств)), подкожной или внутривенной инфузии (Инфузия (в/в введение) - введение жидкостей, лекарственных средств или препаратов/компонентов крови в венозный сосуд). Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.
Подкожное введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразбавленном или разбавленном виде.
Внутривенно препарат можно вводить только в разбавленном виде.
Препарат Нейтрогран разводят только 5 % раствором глюкозы (Глюкоза - виноградный сахар, углевод из группы моносахаридов. Один из ключевых продуктов обмена веществ, обеспечивающий живые клетки энергией) (декстрозы). Не допускается разведение 0,9 % раствором натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если Нейтрогран разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции (Адсорбция - поглощение, всасывание вещества из раствора или газа поверхностью твердого тела или поверхностным слоем жидкости) необходимо добавлять сывороточный альбумин (Альбумины - простые глобулярные белки, содержащиеся в сыворотке крови, определяются в лабораторных условиях при биохимическом исследовании крови) человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Нейтрограна меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % водного раствора альбумина. Нельзя разводить Нейтрогран до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Должным образом разведенный 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с альбумином Нейтрогран совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Разведенный раствор Нейтрограна может храниться при температуре от 2 єС до 8 єС не больше 24 часов.
После использования шприц с остатком раствора уничтожают.
Преимущественные участки тела для подкожного введения
Нейтрограна показаны на рисунке:
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для избежания боли лучше ежедневно менять место введения.
Больные с злокачественными заболеваниями, которые получают цитотоксическую химиотерапию
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Нейтрогран можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5 % растворе глюкозы. Предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку при внутривенном введении действие филграстима может сокращаться.
Препарат Нейтрогран вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами (Лимфомы – внекостномозговые опухоли кроветворной ткани. Характеризуются увеличением лимфатических узлов и поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов. Различают лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы) и лимфолейкозом (Лимфолейкоз – опухолевое заболевание лимфоидной ткани с лимфатическим лейкоцитозом, генерализованной гиперплазией лимфоузлов, гепатоспленомегалией, угнетением клеточного звена иммунного ответа, инфекционными осложнениями ), которые получают цитотоксическую химиотерапию, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность применения Нейтрограна может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Нейтрогран зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейтрограном до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.
Больные, которые получают миелоаблативную терапию со следующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Для внутривенной и подкожной инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мг 5 % раствора глюкозы.
Первую дозу Нейтрограна следует вводить не раньше чем через 24 часа после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.
Суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:
Количество нейтрофилов Доза филграстима
Больше 1,0х109/л на протяжении 3-х дней подряд Уменьшают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут
Больше 1,0х109/л на протяжении следующих 3-х дней подряд Филграстим отменяют
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня меньше 1,0х1010/л, дозу препарата увеличивают опять в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию со следующей аутологичной трансфузией (Трансфузия - то же, что переливание крови, ее препаратов и заменителей) ПСКК
Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство Нейтрогран разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Нейтрогран в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов с <0,5х109/л до >5,0х109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно только лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Больные тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
При врожденной нейтропении Нейтрогран назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем подкожных инъекций одноразово или несколько раз в день.
При идиопатической или периодической нейтропении назначается начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сутки подкожно одноразово или за несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Нейтрогран вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержки этого уровня. Для поддержки необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Дальше каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х109/л до 10х109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных ТХН дозами выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для возобновления количества нейтрофилов
Начальная доза - 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сутки - до нормализации количества нейтрофилов (больше 2,0х109/л).
Для поддержки нормального количества нейтрофилов
После прекращения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержки нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) подкожно через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов больше 2,0х109/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержки количества нейтрофилов >2,0х109/л нужно длительное назначение препарата.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК
Рекомендованная доза - 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой подкожной инфузии или подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня, с целью получения 4х106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.
Побочные реакции.
У онкологических больных
Лечение филграстимом в рекомендуемых дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется обычными аналгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия (Дизурия – расстройство мочеиспускания )).
По данным рандомизированных плацебо (Плацебо (лат. placebo, букв. - понравлюсь) - лекарственная форма, содержащая нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте каких-либо лекарственных вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов и др)-контролированных клинических исследований (Клиническое исследование - изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения), филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, которые с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, аллопецию, диарею (Диарея - учащенное выделение жидких испражнений, связанное с ускоренным прохождением содержимого кишечника вследствие усиления его перистальтики, нарушением всасывания воды в толстом кишечнике и выделением кишечной стенкой значительного количества воспалительного секрета), общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудине, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и γ-глутарилтрансферазы в сыворотке соответственно в 50 %, 35 %, 25 % и 10 % больных.
Изредка возможно преходящее снижение артериального давления, которое не нуждается в лечении.
Иногда у больных, которые получают высокодозовую химиотерапию со следующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима установлена не была.
В одиночных случаях у больных, которые получали филграстим, наблюдался кожный васкулит (Васкулит - группа заболеваний, в основе которых лежит иммунопатологическое воспаление сосудов — артерий, артериол, капилляров, венул и вен. Как правило, следствием этого заболевания является изменение структуры и функции органов, кровоснабжающихся воспаленными сосудами), механизм которого не выяснен.
Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (Дерматоз - кожная патология, высыпания любого типа)). В этих случаях связь с применением филграстима не известна, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом (Лейкоз – злокачественная опухоль системы крови с вытеснением нормальных ростков кроветворения и замещением нормальных клеток бластными, образованием патологических ростков кроветворения во всех органах и тканях ), а синдром Свита наблюдается при этом заболевании.
В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечено образование инфильтратов (Инфильтрат - скопление в тканях организма клеточных элементов с примесью крови и лимфы. Наиболее часто встречаются воспалительный и опухолевый инфильтрат) в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного (Респираторный - дыхательный, относящийся к дыханию) дистресс-синдрома взрослых, который может привести к смерти пациента.
Описаны одиночные случаи возникновения симптомов, которые указывают на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения пр

Производитель. Корпорация "Артериум".

Местонахождение. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139 .

Сайт. www.arterium.ua

Данный материал изложен в свободной форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата.