Общая характеристика
Основные физико-химические свойства: Прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Колониестимулирующие факторы. Код АТС L03А А02.
Фармакодинамика
Фармакодинамика: Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК (ДНК – дезоксирибонуклеиновые кислоты, тип нуклеиновых кислот, участвуют в реализации генетической информации), выделяют из клеток бактерии (Бактерии – группа микроскопических, преимущественно одноклеточных организмов. Шаровидные (кокки), палочковидные (бациллы, клостридии, псевдомонады), извитые (виброны, спириллы, спирохеты). Способны расти как в присутствии атмосферного кислорода (аэробы), так и в его отсутствии (анаэробы). Многие бактерии являются возбудителями болезней животных и человека. Существуют бактерии, необходимые для нормального процесса жизнедеятельности (кишечная палочка участвует в переработке питательных веществ в кишечнике, однако при обнаружении ее, например, в моче, эта же бактерия рассматривается как возбудитель инфекции почек и мочевыводящих путей)) Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген (Ген – участок молекулы ДНК с закодированной информацией, входит в состав хромосом. Как единица наследственного материала отвечает за формирование какого-либо элементарного признака. Совокупность всех генов организма составляет его генетическую конституцию – генотип человека. Уникальное свойство генов – их высокая устойчивость (неизменяемость в ряду поколений) и способность к мутациям – изменчивости организма в условиях естественного отбора), кодирующий белок (Белки – природные высокомолекулярные органические соединения. В зависимости от формы белковой молекулы различают фибриллярные и глобулярные белки, особую группу составляют сложные белки, в состав которых помимо аминокислот входят углеводы, нуклеиновые кислоты и т.д. Белки играют чрезвычайно важную роль: они – основа процесса жизнедеятельности, участвуют в построении клеток и тканей, являются биокатализаторами (ферменты), гормонами, дыхательными пигментами (гемоглобины), защитными веществами (иммуноглобулины) и др. Белки необходимы для постоянного обновления клеток, в связи с чем должны поступать с пищей (особенно богата белками пища животного происхождения). В случае их недостатка в организме развивается т.н. "белковое голодание". Белками, но чужеродными для человека, являются многие вещества, вызывающие те или иные заболевания, например, токсины, вырабатываемые болезнетворными бактериями. Лекарства, состоящие из белков или имеющие их в своем составе (гормон поджелудочной железы инсулин, препараты крови, растворы для внутривенного питания тяжелобольных и др.) широко применяются в практике. Суточная потребность человека в белках – 100 г при энерготрате 2500 килокалорий) Г-КСФ.
Филграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови (Кровь – жидкая ткань, циркулирующая в кровеносной системе. Состоит из плазмы и форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Красный цвет крови придает гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Кровь характеризуется относительным постоянством химического состава, осмотического давления и активной реакции. Переносит кислород от органов дыхания к тканям и углекислый газ от тканей к органам дыхания, доставляет питательные вещества из органов пищеварения к тканям, а продукты обмена к органам выделения, участвует в регуляции водно-солевого обмена и кислотно-щелочного равновесия в организме, в поддержании постоянной температуры тела. Благодаря наличию в крови антител, антитоксинов и лизинов, а также способности лейкоцитов поглощать микроорганизмы и инородные тела, кровь выполняет защитную функцию) уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической (Хронический – длительный, непрекращающийся, затяжной процесс, протекающий либо постоянно, либо с периодическими улучшениями состояния) нейтропенией филграстим может также повлечь незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов сравнительно с начальным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата.
В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотоксической и фагоцитарной активностью. По окончании лечения (лечение – целенаправленные лечебно-профилактические меры по оздоровлению организма (например, санация полости рта)) количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50 % на протяжении 1 – 2 дней и возвращается к нормальному уровню на протяжении следующих 1 – 7 дней.
Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и длительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии (Химиотерапия – лечение инфекционных, инвазионных болезней и злокачественных новообразований с помощью химиотерапевтических средств).
Филграстим значительно сокращает длительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии (Терапия – 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия; гемотерапия – лечение препаратами крови)) со следующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии со следующей трансплантацией костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизирует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологическую или аллогенную трансплантацию ПСКК можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками (цитостатики – лекарственные средства, угнетающие деление клеток; используются главным образом для лечения злокачественных опухолей) или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет возобновление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизированных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей сравнительно с трансплантацией аллогенного костного мозга. Возобновляется нормальное количество тромбоцитов (Тромбоциты – клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям) и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равняется или превышает 4х106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, который способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Фармакокинетика: . Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения (Период полувыведения – время, за которое концентрация лекарства в плазме крови снижается на 50% от максимального уровня в процессе элиминации. Показатель определяет интервал между приемами лекарства) филграстима с сыворотки крови (Сыворотка крови – жидкая часть крови без форменных элементов и фибрина, образующаяся при их отделении в процессе свертывания крови вне организма. Количественное соотношение между белками сыворотки крови (альбуминами и глобулинами) имеет диагностическое значение) составляет около 3,5 часа, клиренс равняется 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается позитивная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8 –16 часов. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Способ использования и дозы
Нейтрогран может вводиться путем подкожной инъекции (Инъекция – впрыскивание, подкожное, внутримышечное, внутривенное и др. введение в ткани (сосуды) организма малых количеств растворов (преимущественно лекарственных средств)), подкожной или внутривенной инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.
Подкожное введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразбавленном или разбавленном виде.
Внутривенно препарат можно вводить только в разбавленном виде.
Препарат Нейтрогран разводят только 5 % раствором глюкозы (Глюкоза – виноградный сахар, углевод из группы моносахаридов. Один из ключевых продуктов обмена веществ, обеспечивающий живые клетки энергией) (декстрозы). Не допускается разведение 0,9 % раствором натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если Нейтрогран разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции (Адсорбция – поглощение вещества из газовой или жидкой среды поверхностным слоем твердого тела (адсорбента) или жидкости. Адсорбция применяется во многих отраслях медицины (лабораторные исследования, анестезиология и реаниматология, токсикология и др.), а также является одним из свойств кожи и слизистых оболочек) необходимо добавлять сывороточный альбумин (Альбумины – простые глобулярные белки, содержащиеся в сыворотке крови, определяются в лабораторных условиях при биохимическом исследовании крови) человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Нейтрограна меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % водного раствора альбумина. Нельзя разводить Нейтрогран до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Должным образом разведенный 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с альбумином Нейтрогран совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Разведенный раствор Нейтрограна может храниться при температуре от 2 єС до 8 єС не больше 24 часов.
После использования шприц с остатком раствора уничтожают.
Преимущественные участки тела для подкожного введения
Нейтрограна показаны на рисунке:
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для избежания боли лучше ежедневно менять место введения.
Больные с злокачественными заболеваниями, которые получают цитотоксическую химиотерапию
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Нейтрогран можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5 % растворе глюкозы. Предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку при внутривенном введении действие филграстима может сокращаться.
Препарат Нейтрогран вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами и лимфолейкозом, которые получают цитотоксическую химиотерапию, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность применения Нейтрограна может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Нейтрогран зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейтрограном до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.
Больные, которые получают миелоаблативную терапию со следующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Для внутривенной и подкожной инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мг 5 % раствора глюкозы.
Первую дозу Нейтрограна следует вводить не раньше чем через 24 часа после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.
Суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:
Количество нейтрофилов Доза филграстима
Больше 1,0х109/л на протяжении 3-х дней подряд Уменьшают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут
Больше 1,0х109/л на протяжении следующих 3-х дней подряд Филграстим отменяют
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня меньше 1,0х1010/л, дозу препарата увеличивают опять в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию со следующей аутологичной трансфузией (Трансфузия – то же, что переливание крови, ее препаратов и заменителей) ПСКК
Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство Нейтрогран разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Нейтрогран в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов с <0,5х109/л до >5,0х109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно только лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Больные тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
При врожденной нейтропении Нейтрогран назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем подкожных инъекций одноразово или несколько раз в день.
При идиопатической или периодической нейтропении назначается начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сутки подкожно одноразово или за несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Нейтрогран вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержки этого уровня. Для поддержки необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Дальше каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х109/л до 10х109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных ТХН дозами выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для возобновления количества нейтрофилов
Начальная доза - 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сутки - до нормализации количества нейтрофилов (больше 2,0х109/л).
Для поддержки нормального количества нейтрофилов
После прекращения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержки нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) подкожно через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов больше 2,0х109/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержки количества нейтрофилов >2,0х109/л нужно длительное назначение препарата.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК
Рекомендованная доза - 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой подкожной инфузии или подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня, с целью получения 4х106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.
Побочные реакции.
У онкологических больных
Лечение филграстимом в рекомендуемых дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется обычными аналгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).
По данным рандомизированных плацебо (Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора хлорида натрия), или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения, главным образом при сравнительных клинических испытаниях новых фармакологических препаратов)-контролированных клинических исследований (Клиническое исследование – изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами), филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, которые с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, аллопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудине, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и γ-глутарилтрансферазы в сыворотке соответственно в 50 %, 35 %, 25 % и 10 % больных.
Изредка возможно преходящее снижение артериального давления (артериальное давление – давление крови в сосудах, обусловленное работой сердца и сопротивлением стенок артерий. Понижается по мере удаления от сердца – наибольшее в аорте, значительно меньше в венах. Нормальным для взрослого человека условно считают давление 100-140/70-90 мм рт. ст. (артериальное) и 60-100 мм вод. ст. (венозное)), которое не нуждается в лечении.
Иногда у больных, которые получают высокодозовую химиотерапию со следующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима установлена не была.
В одиночных случаях у больных, которые получали филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснен.
Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима не известна, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита наблюдается при этом заболевании.
В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких (Легкие – органы дыхания. В легких кислород воздуха переходит в кровь, а углекислый газ – из крови в воздух. Расположены в грудной полости, состоят из долей (в правом – 3, в левом – 2), основу их образуют разветвляющиеся бронхи и бронхиолы, которые переходят в альвеолярные ходы с альвеолами, увеличивающими дыхательную поверхность легких (превышают примерно в 75 раз поверхность тела). Воспаление легких – пневмония), которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного (Респираторный – дыхательный, относящийся к дыханию) дистресс-синдрома взрослых, который может привести к смерти пациента.
Описаны одиночные случаи возникновения симптомов, которые указывают на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных ТХН
Наиболее частой побочной реакцией, которую приписывают филграстиму, является боль в костях, иногда вместе с мышечной болью.
Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого количества больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.
Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше чем в 10 % больных, приблизительно с такой же частотой отмечены анемия (Анемия – группа заболеваний, характеризующихся уменьшением в крови эритроцитов или гемоглобина) и носовые кровотечения после длительного лечения.
Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечались меньше чем в 2 % больных ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах (Суставы – подвижные соединения костей, позволяющие им перемещаться относительно друг друга. Вспомогательные образования – связки, мениски и др. структуры), аллопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии в 2 % больных ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию и/или гематурию.
Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных ТХН со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов приблизительно такова же, как в онкологических больных.
Меньше чем у 3 % пациентов, которые лечились филграстимом, отмечалось небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим ходом; гиперспленизма, как и спленектомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличенная, связь этого явления с приемом филграстима остается неустановленной.
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. В 41 % доноров наблюдался лейкоцитоз (больше 50х109/л), а в 35 % после введения филграстима и проведения лейкафереза оказывалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 100х109/л).
У отдельных здоровых доноров наблюдалось клинически бессимптомное увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и мочевой кислоты.
В отдельных случаях наблюдались симптомы обострения артрита, головная боль, очень редко - тяжелые аллергические реакции (Аллергические реакции – это наиболее частая причина непереносимости лекарственных препаратов. Лекарственная болезнь -одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты).
В одиночных случаях у здоровых доноров при мобилизации ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.
Показания к использованию
─ Сокращение длительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у больных злокачественными заболеваниями (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (МДС)), которые получают цитотоксическую химиотерапию.
─ Сокращение длительности нейтропении у больных, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
─ Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
─ Долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (Гранулоциты – лейкоциты, содержащие в цитоплазме зерна (гранулы). Образуются в костном мозге. По способности зерен окрашиваться красками делятся на базофилы, нейтрофилы, эозинофилы. Защищают организм от бактерий и токсинов) ≤0,5х109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе (Анамнез – совокупность сведений о развитии болезни, условиях жизни, перенесенных заболеваниях и др., собираемых в целях использования для диагноза, прогноза, лечения, профилактики).
─ Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0х109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
─ Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.
Взаимодействие с другими препаратами
Не установлена безопасность и эффективность введения Нейтрограна в один день с миелосупрессивными цитотоксичными химиопрепаратами. Ввиду чувствительности (Чувствительность – способность организма воспринимать раздражения, поступающие из окружающей или внутренней среды, и отвечать на них дифференцированными формами реакций. Чувствительность может быть повышена или понижена с помощью различных фармакологических средств) миелоидных клеток, которые быстро деляться, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейтрогран в интервале 24 час до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Клинические исследования возможного взаимодействия с другими гемопоэтичными факторами роста и цитокинами не проводились.
Передозировка
Действие препарата Нейтрогран при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается, а потом возвращается к норме.
Особенности использования
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. При назначении препарата Нейтрогран беременным следует сопоставить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.
Кормление грудью. На время лечения прекращают кормление грудью.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей с злокачественными новообразованиями не установлены.
Особые меры безопасности.
Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, которые получают непрерывное лечение препаратом Нейтрогран на протяжении больше 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.
У больных с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы не нужна.
При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистрессиндрома взрослых (РДСВ), первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможное образование в легких инфильтратов, которые определяются рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить Нейтрогран и назначить необходимое лечение.
Онкологические больные
Лейкоцитоз
У больных, которые получают химиотерапию цитотоксическими средствами (Цитотоксические средства – лекарственные средства, вызывающие повреждение клеток вплоть до их гибели; используются для лечения злокачественных новообразований)
Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейтрогран нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов (Лейкоциты – белые (бесцветные) клетки крови. Различают несколько типов лейкоцитов – лимфоциты, моноциты, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы. В организме поглощают бактерии и отмершие клетки, вырабатывают антитела). В первые 2–3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять количество нейтрофилов, потом на протяжении двух первых недель терапии — не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения — по меньшей мере 1 раз в неделю или через неделю. Если количество лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50х109/л, лечение препаратом Нейтрогран следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70х109/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, которые получают высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. В результате возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может поддаваться болем высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.
Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью повлечь тяжелую тромбоцитопению.
Применение ПСКК, мобилизированных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем влияния, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Потому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например, которые поддавались интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.
Наследственная непереносимость фруктозы
Сорбитол, который содержится в препарате в количестве 50 мг/мл, не должен оказывать негативного влияния на больных с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Нейтрогран таким больным следует с осторожностью.
Больные, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Мобилизация
Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Потому оптимальный метод рекомендовать тяжело. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения этого больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупресивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0х106 CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики имеют особенную токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями являются недостаточными, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизированных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество ПСКК, мобилизированных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34+-клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество ПСКК составляет ≥2,0х106 CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, которое больше этого значения, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество, меньше указанного, — более медленной нормализацией состава крови.
Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК
Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в воздасте до 16 лет и старше 60 лет не оценивались.
Препарат Нейтрогран не рекомендуется принимать беременным и женщинам, которые кормят грудью.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание нужно обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет меньше 100х109/л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов меньше 75х109/л, при назначении антикоагулянтов (Антикоагулянты – лекарственные вещества, уменьшающие свертываемость крови) и известных нарушениях гемостаза.
Препарат Нейтрогран следует отменить или дозу препарата уменьшить, если количество лейкоцитов больше 70х109/л.
За донорами, которые принимали филграстим для мобилизации ПСКК, нужно наблюдать до нормализации гематологических показателей.
Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК для обеспечения последующего сбора данных относительно безопасности применения препарата.
После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизированных филграстимом
Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента свойственна большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина в сравнении с трансплантацией костного мозга.
Пациенты с ТХН
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного оказывается тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100х109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Могут наблюдаться и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.
Трансформация на лейкоз или МДС
Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений, необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Если у больных ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС или лейкоза препарат Нейтрогран следует отменить. На это время непонятно, способствует ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие случаи
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.
У незначительного количества больных оказывались гематурия и/или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлены.
ВИЧ/ инфекция
Исследование клеток крови
Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, потом - в первые две недели после лечения — не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения — по меньшей мере один раз в неделю или в 2 недели.
Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, спустя некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск в связи с высокодозовой миелосупрессивной терапией
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, предопределенную миелосупрессивной химиотерапией. В результате возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может поддаваться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, которые могут повлечь миелосупрессию
У больных нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), кроме назначения филграстима должно быть применено специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Больные с серповидноклеточной анемией
В литературе опубликованы данные о том, что большое количество лейкоцитов в случае серповидноклеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным с серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью, и в ходе терапии пристально контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особенное внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Особенности применения.
Лечение препаратом Нейтрогран должно проводиться лишь специалистами с опытом лечения филграстимом больных гематологическими заболеваниями и при наличии необходимого диагностического оборудования.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться специалистами с достаточным опытом работы в этой отрасли и возможности адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Рост злокачественных клеток
Филграстим может повлечь рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с МДС и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях препарат Нейтрогран назначать нельзя. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им лекарственное средство Нейтрогран следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t(8;21), t(15;17) и inv(16)).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не изучалось.
Общие сведения о продукте
Условия и срок хранения: Срок годности. 1 год.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в холодильнике, при температуре от
2 0С до 8 0С.
Условия продажи: По рецепту.
Упаковка: По 1,0 мл (30 000 000 международных единиц биологической активности) и по 1,6 мл (48 000 000 международных единиц биологической активности) в стеклянных флаконах емкостью 5 мл, которые герметически закупорены пробкой резиновой и обжаты колпачком алюминиевым.
По 1 флакону помещают в пачку для лекарственных средств (Лекарственные средства – вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов. минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий).
Производитель.
Корпорация «Артериум».
Местонахождение.
01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139
.
Сайт. www.arterium.ua
|
Каталог медицинских