АТС классификация:

• Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

Международное название:

• No name inn

Общая характеристика

Состав:

действующее вещество: эноксапарин натрия;
1 мл раствора содержит: 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;
2 000 анти-Ха МЕ/ 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;
4 000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;
6 000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;
8 000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарины. Код АТС В01А В05.

Показания к применению

• Профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, которые находятся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания);
• предупреждение тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе;
• лечение (лечение – целенаправленные лечебно-профилактические меры по оздоровлению организма (например, санация полости рта)) диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии (Артерии – кровеносные сосуды, несущие обогащенную кислородом (артериальную) кровь от сердца ко всем органам и тканям тела (лишь легочные артерии несут венозную кровь)), кроме случаев, которые нуждаются в проведении тромболитической терапии (Терапия – 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия; гемотерапия – лечение препаратами крови)) или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда (Миокард – мышечная ткань сердца, составляющая основную часть его массы. Ритмичные координированные сокращения миокарда желудочков и предсердий осуществляются проводящей системой сердца) без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность (Чувствительность – способность организма воспринимать раздражения, поступающие из окружающей или внутренней среды, и отвечать на них дифференцированными формами реакций. Чувствительность может быть повышена или понижена с помощью различных фармакологических средств) к эноксапарину натрия, гепарину и его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины (НМГ);
• в анамнезе (Анамнез – совокупность сведений о развитии болезни, условиях жизни, перенесенных заболеваниях и др., собираемых в целях использования для диагноза, прогноза, лечения, профилактики) серьезная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) II типа, вызванная применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. «Предостережения»);
• геморрагические проявления или склонность к кровотечениям в связи с нарушением гемостаза (возможным исключением может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (Кровь – жидкая ткань, циркулирующая в кровеносной системе. Состоит из плазмы и форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Красный цвет крови придает гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Кровь характеризуется относительным постоянством химического состава, осмотического давления и активной реакции. Переносит кислород от органов дыхания к тканям и углекислый газ от тканей к органам дыхания, доставляет питательные вещества из органов пищеварения к тканям, а продукты обмена к органам выделения, участвует в регуляции водно-солевого обмена и кислотно-щелочного равновесия в организме, в поддержании постоянной температуры тела. Благодаря наличию в крови антител, антитоксинов и лизинов, а также способности лейкоцитов поглощать микроорганизмы и инородные тела, кровь выполняет защитную функцию), не связанное с лечением гепарином (см. «Особенности применения»);
• органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;
• клинически значимое активное кровотечение;
• внутримозговое кровоизлияние;
• тяжелая почечная недостаточность, поскольку не существует соответствующих данных исследований (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет, приблизительно, 30 мл/мин, (см. «Особенности применения»), за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе).
  Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью назначают нефракционированный гепарин. Для расчетов с помощью формулы Кокрофта используют самые последние данные массы тела (см. «Особенности применения)
• Больным, которым вводят препараты низкомолекулярных гепаринов, нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию.
• Детский возраст.

Фленокс не рекомендуется применять в следующих ситуациях:

• в начальной фазе массивного ишемического инсульта, с потерей сознания или без.

Если инсульт вызван тромбоэмболией, то эноксапарин должен быть введен в течение первых 72 ч с момента возникновения инсульта.

Пока не установлена эффективность применения лечебных доз низкомолекулярных гепаринов, независимо от причины, степени распространенности и клинической тяжести инсульта головного мозга.

• Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых тромбогенных заболеваний сердца).
• Легкая (Легкие – органы дыхания. В легких кислород воздуха переходит в кровь, а углекислый газ – из крови в воздух. Расположены в грудной полости, состоят из долей (в правом – 3, в левом – 2), основу их образуют разветвляющиеся бронхи и бронхиолы, которые переходят в альвеолярные ходы с альвеолами, увеличивающими дыхательную поверхность легких (превышают примерно в 75 раз поверхность тела). Воспаление легких – пневмония) и средняя степень тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 и < 60 мл/мин).

Не рекомендуется применять в комбинации с такими средствами (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами (Лекарственные средства – вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов. минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий)»), как:

• ацетилсалициловая кислота в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие;
• нестероидные противовоспалительные средства (Противовоспалительные средства – лекарственные вещества, предупреждающие, устраняющие или ослабляющие явления воспаления (например, ацетилсалициловая кислота, анальгин и др.)) (НПВС) для системного применения;
• Декстран-40 (парентеральное (Парентеральные – лекарственные формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания, ингаляций (cм.Энтеральные)) введение).

Способ применения и дозы

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует, приблизительно, 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении и внутривенно для антикоагуляции в практике гемодиализа. Фленоксне разрешается вводить внутримышечно. Препарат рекомендован к применению только для взрослых.

Техника подкожного введения. Заполненные производителем шприцы готовы к непосредственному использованию. Чтобы избежать потери препарата, не нужно устранять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией (Инъекция – впрыскивание, подкожное, внутримышечное, внутривенное и др. введение в ткани (сосуды) организма малых количеств растворов (преимущественно лекарственных средств)). Подкожную инъекцию Фленокса лучше выполнять, когда пациент находится в положении лежа. Вводят препарат в подкожно-жировую клетчатку переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, поочередно, в левый и правый бок, используя разные места для каждой инъекции. Иглу нужно ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, между большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения инъекции. Нельзя тереть место инъекции после введения.

В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов (Тромбоциты – клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям), поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Профилактика венозного тромбоза.

При операциях у взрослых с умеренным риском тромбообразования (например, в абдоминальной (Абдоминальный – брюшной, относящийся к животу) хирургии) и у больных без высокого риска тромбоэмболии препарат вводят в дозе 20 мг (0,2 мл; 2 000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно.

Взрослым пациентам с высоким риском тромбоэмболий (операции на тазобедренном, коленном суставах (Суставы – подвижные соединения костей, позволяющие им перемещаться относительно друг друга. Вспомогательные образования – связки, мениски и др. структуры); операции у онкологических больных) Фленокс вводят подкожно в дозе 40 мг (0,4 мл; 4 000 анти-Ха) 1 раз в сутки. В общей хирургии первая доза должна быть введена за 2 часа до оперативного вмешательства, в ортопедической хирургии первая доза должна быть введена за 12 часов до оперативного вмешательства. Длительность профилактического лечения составляет, в среднем, 7-10 дней. В ортопедии (Ортопедия – раздел медицины, изучающий врожденные и приобретенные деформации и нарушения функций опорно-двигательного аппарата и разрабатывающий методы их лечения и профилактики) назначают эноксапарин натрия в дозе 40 мг (0,4 мл; 4 000 анти-Ха) 1 раз в сутки до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, пребывающих на постельном режиме, рекомендованная доза Фленокса составляет 40 мг (0,4 мл; 4 000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно. Фленокс назначают минимум на 6 дней, длительность лечения не более 14 дней.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при проведении гемодиализа: рекомендованная доза для взрослых - 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) массы тела пациента. Фленокс вводят в артериальную магистраль экстракорпоральной системы кровообращения в начале сеанса диализа. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения 4-часового диализа; при выявлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 0,5-1,0 мг/кг кг (50-100 анти-Ха МЕ /кг).

Для пациентов с высоким риском кровотечения доза эноксапарина натрия должна быть снижена до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе и до 0,75 мг/кг - при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.

Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, у пациентов без каких-либо серьезных клинических симптомов: любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследований.

Дозирование.

Фленокс назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ/кг) или 2 раза в сутки в разовой дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) каждые 12 часов.

Коррекция дозы НМГ у пациентов с массой тела более 100 кг и менее 40 кг не изучалась. НМГ может быть менее эффективным у пациентов с массой тела более 100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела менее 40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.

Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен.

При лечении низкомолекулярным гепарином следует, как можно скорее, перейти на прием пероральных антикоагулянтов (Антикоагулянты – лекарственные вещества, уменьшающие свертываемость крови), если отсутствуют противопоказания. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая время, которое необходимо для достижения равновесного состояния пероральными коагулянтами (Коагулянты – кровоостанавливающие средства, усиливающие процессы свертывания крови), за исключением тех случаев, когда тяжело достичь уравновешенного состояния (см. «Особые меры безопасности. Контроль количества тромбоцитов»). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Рекомендованная разовая доза Фленокса составляет 1 мг/кг (100 анти-Ха/кг) подкожно через каждые 12 часов; одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы: от 75 до 325 мг перорально после начальной (нагрузочной) дозы 160 мг).

Продолжительность лечения, по меньшей, мере 2-8 суток, до клинической стабилизации состояния пациента.

Поскольку клинических данных относительно одновременного применения эноксапарина и тромболитических препаратов нет, в случае возникновения необходимости в проведении тромболитической терапии инъекции эноксапарина следует прекратить и начать стандартное лечение.

Побочное действие

Геморрагические проявления вызваны преимущественно:

• сопутствующими факторами риска, при которых существует вероятность возникновения кровотечения: органические поражения, возраст, почечная недостаточность, малая масса тела и некоторые комбинации лечебных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Невыполнение терапевтических рекомендаций, а именно: длительность лечения и коррекция дозы с учетом массы тела пациента (см. «Предостережения»). Сообщалось об единичных случаях возникновения гематомы спинного мозга (Спинной мозг – отдел центральной нервной системы, расположенный в позвоночном канале, участвует в осуществлении большинства рефлексов. У человека состоит из 31-33 сегментов, каждый из которых имеет 2 пары нервных корешков: передние – так называемые двигательные, по которым импульсы из клеток спинного мозга передаются на периферию (к скелетным мышцам, мышцам сосудов, внутренним органам) и задние – так называемые чувствительные, по которым импульсы от рецепторов кожи, мышц, внутренних органов передаются в спинной мозг. Передний и задний корешки, соединяясь между собой, образуют смешанные спинномозговые нервы. Наиболее сложные рефлекторные реакции спинного мозга управляются головным мозгом) во время спинномозговой анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии, которые проводились после применения низкомолекулярного гепарина.

Эти побочные эффекты приводили к неврологическим растройствам разной степени тяжести, включая длительный или постоянный паралич (см. «Особенности применения»).

Возможно возникновение гематомы в месте проведения подкожной инъекции. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника введения или используются несоответствующие средства для ее проведения. Вследствие воспаления в месте инъекции могут возникать твердые уплотнения, которые проходят через несколько дней. Однако это не требует прекращения лечения.

Сообщалось о случаях возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа:

тип I, наиболее часто встречающийся, обычно является тромбоцитопенией средней тяжести (больше 100 000/гг³), которая возникает до 5 дня лечения и не требует прекращения терапии.

Тип II - это очень редко встречающаяся, серьезная иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ), ее распространенность остается недостаточно изученной (см. «Предостережения»).

Возможно также бессимптомное и обратимое повышение количества тромбоцитов. Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи в месте инъекции. Появлению этих явлений может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. В таких случаях терапию следует немедленно прекратить.

Редко возникают аллергические проявления со стороны кожи или системные реакции, которые в некоторых случаях приводили к отмене лечения. Очень редко наблюдались случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.

Как и в случае применения нефракционированных гепаринов, при длительном лечении нельзя исключить риск развития остеопороза.

Сообщалось о возникновении гиперкалиемии и транзиторном повышении уровня трансаминаз.

Передозировка

Случайная передозировка после подкожного введения значительных доз низкомолекулярного гепарина, может привести к появлению геморрагических осложнений. Нейтрализуют действие эноксапарина медленным внутривенным введением протамина сульфата, но при этом учитывают, что:

• эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем та, что наблюдается при передозировке нефракционированного гепарина;
• перед применением протамина сульфата, из-за возможности возникновения нежелательных явлений (в частности анафилактического шока), следует тщательно взвесить соотношение польза/риск. Нейтрализацию проводят путем медленного внутривенного введения протамина (сульфата или гидрохлорида).

Необходимые дозы протамина зависят от:

1) введенной дозы низкомолекулярного гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если эноксапарин натрия вводился в течение последних 8 ч;

2) времени, которое прошло после инъекции низкомолекулярного гепарина:

• инфузия 50 антигепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия может проводиться, если эноксапарин натрия вводился больше чем 8 ч назад, или если необходимо ввести вторую дозу протамина;
• если эноксапарин вводился более чем 12 ч назад, то необходимости во введении протамина нет. Указанные выше рекомендации предназначены для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата.

Тем не менее, полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина невозможно.

Эта нейтрализация, из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, может быть временной и требовать распределения общей дозы протамина на несколько инъекций (от 2 до 4), которые вводят в течение 24 ч. Возникновение нежелательных последствий после приема низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в больших количествах, является маловероятным (не наблюдалось ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в желудке (Желудок – расширенный отдел пищеварительного канала, следующий за пищеводом. Выполняет функции накопления, механической и химической обработки, эвакуации пищи в кишечник. Железы желудка выделяют желудочный сок. Наиболее частые заболевания – гастрит, язвенная болезнь) и кишечнике незначительна.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Эноксапарин натрия можно назначать беременным только при наличии строгих показаний и под строгим наблюдением врача. Эноксапарин натрия не рекомендуется применять у беременных женщин с протезированными сердечными клапанами.

Никогда не следует проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию больным во время лечения препаратами НМГ.

Кормление грудью. В период лечения следует воздерживаться от кормления грудью.

Дети. Не применяют, поскольку данных соответствующих исследований нет.

Особые меры безопасности. Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

При применении эноксапарина натрия необходимо тщательное наблюдение за больными. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения.

Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат и его дозирования.

Особенности применения

Лабораторный контроль.

Контроль количества тромбоцитов.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).

Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также наблюдалась при применении нефракционированного гепарина и значительно реже - при применении НМГ) иммунного происхождения - ГИТ II типа.

Из-за наличия такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы применения.

Определение количества тромбоцитов необходимо проводить до введения препарата или не позднее чем через 24 ч после начала лечения, а потом - два раза в неделю на протяжении всего периода лечения.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм и/или если наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30%-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ развивается, преимущественно, от 5 до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего возникает на 10 день).

Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21- го дня лечения. Следует стараться выявить пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период времени.

Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием, которое требует консультации специалиста.

Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30%-50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях должны быть проведены следующие мероприятия:

1. Немедленно повторно провести подсчет количества тромбоцитов для получения подтверждения.

2. Прекращение лечения Фленоксом, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или указывают на их увеличение при условии отсутствия другой очевидной причины.

Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов іп vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако в таких условиях неотложные меры, которые необходимо провести, основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов іп vitro, а на иммунологическом исследовании, проведение которых вызывают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить, в лучшем случае, только через несколько часов. Тем не менее, эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения Фленоксом очень высок.

3. Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, Фленокс следует заменить антитромботическим средством, которое принадлежит к другой химической группе, например, натрия данапаридом или гирудином и назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.

Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует проводить более интенсивный мониторинг, лабораторные исследования (протромбинового времени, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, следует продолжить введение гепарина в эквивалентной дозе таким образом, чтобы МНО в двух последовательно выполненных анализах оставался в необходимых терапевтических границах.

Мониторинг антифактора Ха активности.

Поскольку большинство клинических исследований (Клиническое исследование – изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами), которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, полезность проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности НМГ пока что не определена.

Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для уменьшения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.

Эти ситуации, преимущественно, касаются лечебных показаний к применению НМГ и возникают из-за доз, которые вводятся, пациентам с:

• легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина приблизительно от 30 до 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, при любой почечной недостаточности может возникнуть относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ (см. «Противопоказания»);
• значительное отклонение массы тела от нормы (очень низкая масса тела, кахексия или ожирение);
• кровотечения невыясненной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применяется в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности, относительно продолжительности лечения) или во время проведения гемодиализа.

Для того, чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано проводить забор крови в момент наибольшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть приблизительно через 4 ч после проведения третьей инъекции, если лечебное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки.

Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина, например, каждые 2 или 3 дня, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ.

Анти-Ха активность зависит от НМГ и режимов дозирования.

Информация, которая основывается на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 ч после 7 инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/на инъекцию два раза в сутки составляло 1,20 ± 0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Это среднее значение было рассчитано при клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным методом (амидолитическим).

Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ).

Некоторые НМГ служат причиной умеренного увеличения показателя аЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с его учетом.

Ситуации, которые сопровождаются определенным риском.

Необходимо повысить контроль за проведением лечения при:

• печеночной недостаточности;
• язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, и любых других органических поражениях при которых вероятно кровотечение;
• сосудистом хориоретинальном заболевании;
• после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозге;
• проведении поясничной (люмбальной) пункции (Пункция – прокол стенки какой-либо полости тела (например, плевральной), сустава, сосуда, органа, нормальной или патологической ткани с лечебной или диагностическойцелями), поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения. Проведение пункции следует отложить при  одновременном приеме других лекарств (Лекарства – вещества естественного происхождения или искусственно созданные и предназначенные для излечения различных заболеваний. Выделяют следующие лекарственные формы: жидкие (растворы, настои и др.), мягкие (мази, линименты и др.), твердые (порошки, таблетки), газообразные (аэрозоли)), которые влияют на гемостаз (см. «Взаимодействие с другими лечебными средствами»).

Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются взаимозаменяемыми препаратами. Низкомолекулярные гепарины отличаются молекулярной массой, относительными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Необходимо строго придерживаться способов применения, рекомендованных конкретно для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Предостережения.

Риск возникновения кровотечения.

Следует придерживаться рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительности лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью и т.п.).

Случаи серьезного кровотечения наблюдались:

• у пациентов пожилого возраста, вследствие возрастного ухудшения функции почек;
• у пациентов с почечной недостаточностью;
• если масса тела составляет меньше 40 кг;
• если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, который составляет 10 дней;
• при невыполнении терапевтических рекомендаций (относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела);
• при одновременном приеме других лекарств (см. «Взаимодействие с другими лечебными средствами»).

В любом случае, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, а также, если лечение длится более 10 дней. Анализ на определение анти-Ха активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

Риск возникновения гепарин - индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Если у пациента, который получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах) возникнет тромбоэмболическое осложнение:

• ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится,
• флебит,
• легочная тромбоэмболия,
• острая ишемия нижних конечностей,
• инфаркт миокарда или ишемический инсульт, всегда следует рассмотреть возможность возникновения ГИТ и немедленно определить количество тромбоцитов.

Предупредительные меры при применении.

Кровотечение.

При применении Фленокса, как и при лечении антикоагулянтами, может возникнуть кровотечение. В случае возникновения кровотечения следует установить его причину и начать соответствующее лечение.

Функция почек.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, в частности у больных в возрасте 75 лет и старше, путем определения клиренса креатинина (Ккр) с помощью формулы Кокрофта и данных массы тела (самых последних).

У пациентов мужского пола: Ккр = (140 - возраст) х масса тела / 0,814 х сывороточный креатинин, где возраст выражается в годах, масса тела - в кг, а сывороточный креатинин - в мкмоль/л.

Для пациенток эта формула должна быть скорректирована путем умножения полученного результата на 0,85.

Если уровень сывороточного креатинина выражается в мг/мл, полученное значение необходимо умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ противопоказано пациентам с диагностированой тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - около 30 мл/мин) за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Не влияет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможно возникновение гиперкалиемии при одновременном применении гепарина (низкомолекулярного и нефракционированного) с калиевыми солями, калийсберегающими диуретиками (диуретики – лекарственные вещества, усиливающие выделение мочи почками и тем самым способствующие выведению избытка воды и хлорида натрия из организма), ингибиторами (Ингибиторы – химические вещества, подавляющие активность ферментов. Используют для лечения нарушений обмена веществ) ангиотензин - превращающего фермента (Ферменты – специфические белки, способные значительно ускорять химические реакции, протекающие в организме, не входя при этом в состав конечных продуктов реакции, т.е. являются биологическими катализаторами. Каждый вид ферментов катализирует превращение определенных веществ (субстратов), иногда лишь единственного вещества в единственном направлении. Поэтому многочисленные биохимические реакции в клетках осуществляет огромное число различных ферментов. Ферментные препараты широко применяют в медицине), антагонистами (Антагонисты – лекарства, которые, взаимодействуя с рецепторами, тормозят действие агониста) ангиотензина II, нестероидными противовоспалительными средствами, циклоспоринами с такролимусом, триметопримом.

Возникновение гиперкалиемии может зависеть от факторов риска (Фактор риска – общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения), связанных с течением заболевания. Риск значительно увеличивается, когда указанные выше препараты применяются одновременно.

Нежелательные комбинации:

- с салицилатами и ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки).

- с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (для системного применения): увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВС и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки).

Если нельзя избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический контроль за состоянием больного.

- с Декстраном - 40 (парентеральное введение): увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием Декстрана-40).

Комбинации, применение которых требует специальных предупредительных мер:

- применение с пероральными антикоагулянтами.

Потенцирование антикоагулянтого эффекта.

Клинический мониторинг следует усилить в то время, когда гепарин заменяется пероральными антикоагулянтами.

Комбинации, которые следует учитывать:

- применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; НПВС): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах для антиагрегации, которая применяется при кардиологических и неврологических заболеваниях, берапрост, клопидогрель, эптифибатид, илопрост, тиклопедин, тирофибан.

Повышенный риск возникновения кровотечения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Еноксапарин - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина.

Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IIа или антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).

При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При применении лечебных доз препарата аЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбиновую активность.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и ант-IIa активности в плазме (Плазма – жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.). Из плазмы крови готовят лекарственные препараты) во времени, в рекомендованных дозовых диапазонах.

Биодоступность.

При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти на 100%). Максимальная активность в плазме наблюдается в период между 3 и 4 ч после введения.

Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 + 0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ), и 1,01 ± 0,14 (после введения 10000 анти-Ха МЕ). В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика (Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарств в организме: всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение) эноксапарина является линейной. Отличия в показателях у отдельного пациента и между пациентами довольно незначительные. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2 день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем та, что наблюдалась при одноразовом введении. Стабильные уровни активности эноксапарина довольно прогнозируемы при введении одноразовых доз. После повторного подкожного введения 100 анти-Ха МЕ/кг два раза в сутки, уравновешенное состояние было достигнуто в период между 3 и 4 днем, при этом средняя АUС была на 65 % выше, чем та, что наблюдалась при одноразовом введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Относительно показателей фармакокинетики натрия эноксапарина, эту разницу в достижении уравновешенного состояния можно ожидать также и для терапевтического диапазона доз.

Анти- Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти- Ха активность наблюдается приблизительно через     3-4 ч после подкожной инъекции, достигая 0,13 анта-Ха МЕ/мл после повторного введения дозы 100 анти-Ха МЕ/кг два раза в сутки.

Распределение.

Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет, приблизительно, 5 л и почти отвечает объему циркулирующей крови.

Метаболизм.

Метаболизм (метаболизм – совокупность всех видов превращений веществ и энергии в организме, обеспечивающих его развитие, жизнедеятельность и самовоспроизведение, а также его связь с окружающей средой и адаптацию к изменениям внешних условий. Основу обмена веществ составляют взаимосвязанные процессы: анаболизм и катаболизм (синтез и разрушение веществ), направленные на непрерывное обновление живого материала и обеспечение его необходимой для жизнедеятельности энергией. Осуществляются они путем последовательных химических реакций с участием веществ, ускоряющих эти процессы – ферментов. В организме человека происходит гормональная регуляция обмена веществ, координируемая центральной нервной системой. Любое заболевание сопровождается нарушениями обмена веществ; генетически обусловленные служат причиной многих наследственных болезней) эноксапарина происходит, преимущественно, в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Выведение.

После подкожной инъекции период полувыведения (Период полувыведения – время, за которое концентрация лекарства в плазме крови снижается на 50% от максимального уровня в процессе элиминации. Показатель определяет интервал между приемами лекарства) по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является наиболее продолжительным, по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.

Элиминация эноксапарина монофазная, при этом период полувыведения составляет около 4 ч после одноразового подкожного введения и почти 7 ч при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад ант-IIa активности в плазме по сравнению с анти-Ха активностью.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщенный механизм), а также с желчью.

Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов - 40 % дозы.

Группы повышенного риска:

* пациенты пожилого возраста:

Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, элиминация более медленная. Это не влияет на дозирование или на режим введения при профилактическом лечении.

У пациентов старше 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.

* Пациенты с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 мл/мин): в отдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применяется в лечебных дозах.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства. Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Общие сведения о продукте

Срок годности.  2 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.  Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл или 0,8 мл в шприце.

По 1 шприцу в блистер. По 1, 2 и 10 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 и 2 блистера (с препаратом активностью 8000 анти-Ха МЕ), вложенных в пачку.

По 2 шприца в блистер. По 1 и 5 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 блистеру (с препаратом активностью 8000 анти-Ха МЕ), вложенных в пачку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
Открытое акционерное общество «Фармак».

Местонахождение.
04080, Украина, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

Сайт. www.farmak.ua