Реклама
Рейтинг: 4.836 голосов
Азапин

Средняя цена в аптеках

АЗАПИН
табл. 100 мг блистер, в пачке, №50    43.79 грн.
табл. 25 мг блистер, в пачке, №50    20.78 грн.

Инструкция по применению

Внимание! Информация предоставляется исключительно для ознакомления. Даная инструкция не должна использоватся как руководство к самолечению. Необходимость назначения, способы и дозы применения препарата определяются исключительно лечащим врачом.

Общая характеристика

Состав:

Действующее вещество: clozapine.

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, слабого желтого цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотические (Антипсихотический - направленный на борьбу с психозом) средства. Код АТС N05A Н02

Фармакологические свойства

Азапин — антипсихотический препарат, отличающийся от «классических» нейролептиков.

Фармакодинамика. Препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение у животных, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Он оказывает слабое блокирующее действие на дофаминовые D1, D2, D3 и D5 рецепторы (Рецептор (лат. receptio - восприятие, англ. receptor): 1) специфические чувствительные образования в живых организмах, воспринимающие внешние и внутренние раздражения (соответственно экстеро- и интерорецепторы) и преобразующие активность нервной системы. В зависимости от вида воспринимаемого раздражения различают механорецепторы, хеморецепторы, фоторецепторы, электрорецепторы, терморецепторы\; 2) активные группировки белковых макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны, а также многие ЛС. Рецептор представляет собой конформационно подвижную макромолекулу или набор макромолекул, связывание с которой(ми) лиганда (агониста либо антагониста) вызывает биологический или фармакологический эффекты. Ряд рецепторов существует в виде нескольких подтипов. Различают четыре основных типа рецепторов: 1) мембранные рецепторы, связанные с ионными каналами и состоящие из нескольких белковых субединиц, которые располагаются в биологических мембранах клеток в радиальном порядке, формируя ионные каналы (напр., Н-холинорецепторы, ГАМК А-рецепторы, глутаматные рецепторы)\; 2) мембранные рецепторы, сопряженные с G-белками, состоящие из белковых молекул, семикратно «прошивающих» биологические мембраны\; биологический эффект при активации этих рецепторов развивается при участии системы вторичных передатчиков (ионы Са2+, цАМФ, инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерин). Рецепторы подобного типа имеются для ряда гормонов и медиаторов (напр., М- холинорецепторы, адренорецепторы и др.)\; 3) внутриклеточные, или ядерные рецепторы, регулирующие процессы транскрипции ДНК и соответственно синтез белков клетками. Представляют собой цитозольные и ядерные белки (напр., рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов)\; 4) мембранные рецепторы, осуществляющие прямой контроль функций эффекторного фермента, связанные с тирозинкиназой и регулярующие фосфорилирование белков (напр., рецепторы инсулина, ряда факторов роста и др.)) и очень сильное — на D4-рецепторы, кроме того, обладает выраженным адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами и устраняет реакцию активации. Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.

Азапин вызывает быстрый и выраженный седативный (Седативное - лекарственное средство, оказывающие общее успокаивающее действие на центральную нервную систему, без заметного снижения физической и психической работоспособности) эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие. Антипсихотический эффект отмечается у больных шизофренией (Шизофрения (от греч. schizo - разделяю, расщепляю и phren - ум, мысль) - психическое заболевание\; основные проявления: изменения личности (снижение активности, эмоциональное опустошение, аутизм и др.), разнообразные так называемые патологически продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, аффективные расстройства, кататония и др.). Течение преимущественно хроническое (в виде приступов или непрерывное). Возникает чаще в молодом возрасте), резистентных к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин оказывается эффективным в отношении как к продуктивной симптоматике шизофрении, так и к симптомам выпадения. Кроме того, описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. У больных имеет место также почти семикратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток по сравнению с больными шизофренией, не получавшими клозапин. Азапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии (Дистония – распространенное в медицинской практике обозначение различных по происхождению и проявлениям расстройств, вызванных нарушением нейрогуморальной регуляции вегетативных функций ). Паркинсоноподобные реакции и акатизия отмечаются очень редко. В отличие от классических нейролептиков (нейролептики - лекарственные вещества, оказывающие угнетающее влияние на функции центральной нервной системы и способные устранять или ослаблять некоторые симптомы психозов (бред, галлюцинации)) Азапин не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких побочных действий как гинекомастия (Гинекомастия - развитие у мужчины молочных желез по женскому типу при некоторых эндокринных заболеваниях и как побочная реакция на некоторые лекарственные средства), аменорея (Аменорея - отсутствие менструаций. Физиологическая аменорея наблюдается в детском возрасте, во время беременности, кормления грудью и в периоде менопаузы. Патологическая аменорея - при наследственных, эндокринных, нервных, гинекологических заболеваниях, а также как результат побочного действия некоторых лекарственных средств), галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.Всасывание Азапина после приема внутрь составляет 90–95%; ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи.

При первом прохождении через печень клозапин, активное вещество Азапина, подвергается метаболизму (Метаболизм - совокупность всех видов превращений веществ и энергии в организме, обеспечивающих его развитие, жизнедеятельность и самовоспроизведение, а также его связь с окружающей средой и адаптацию к изменениям внешних условий. Основу обмена веществ составляют взаимосвязанные процессы: анаболизм и катаболизм (синтез и разрушение веществ)) в умеренной степени. Абсолютная биодоступность (Биодоступность - показатель степени и скорости поступления в кровь лекарственного вещества от суммарной введенной дозы) составляет 50–60%. При равновесном состоянии на фоне двукратного, в течение суток, приема препарата максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками (Белки - природные высокомолекулярные органические соединения. Белки играют чрезвычайно важную роль: они – основа процесса жизнедеятельности, участвуют в построении клеток и тканей, являются биокатализаторами (ферменты), гормонами, дыхательными пигментами (гемоглобины), защитными веществами (иммуноглобулины) и др) плазмы (Плазма - жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.). Из плазмы крови готовят лекарственные препараты) составляет около 95%. Его выведение носит двухфазный характер, средний период полувыведения (Период полувыведения ( T1/2, синоним период полуэлиминации) - период времени, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50 % от исходного уровня. Информация об этом фармакокинетическом показателе необходима для предупреждения создания токсического или, наоборот, неэффективного уровня (концентрации) ЛС в крови при определении интервалов между введениями) конечной фазы (Фаза - однородная, физически самостоятельная и отделяемая часть сложной системы) составляет 12 часов (диапазон колебаний от 6 до 26 часов). После однократного приема 75 мг клозапина период полувыведения терминальной фазы составляет в среднем 7,9 часов. Это значение возрастает до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения клозапина в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозы с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (назначаемой в 2 приема) наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций клозапина в плазме.

Перед выведением клозапин почти полностью метаболизируется. Активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — дезметил-производное. Его фармакологические эффекты напоминают действие клозапина, но выражены значительно слабее и менее продолжительны. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% от величины использованной дозы препарата выделяется в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.

Показания к применению

Шизофрения. Лечение больных шизофренией, у которых отсутствует эффект от применения «классических» антипсихотических средств (Антипсихотические средства - лекарственные вещества, оказывающие угнетающее влияние на функции центральной нервной системы и способные устранять или ослаблять некоторые симптомы психозов (бред, галлюцинации)) или отмечается их непереносимость.

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение минимум двумя антипсихотиками, которые применялись в адекватных дозах в течение необходимого периода.

Непереносимость определяется как невозможность достичь достаточного клинического улучшения при помощи «классических» антипсихотических лекарственных средств из-за тяжелых побочных реакций, которые не поддаются коррекции (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

Риск рецидива суицидальных попыток. Для уменьшения риска рецидива суицидального поведения у больных шизофренией или с шизоидными расстройствами, которые склонны к хроническому (Хронический - длительный, непрекращающийся, затяжной процесс, протекающий либо постоянно, либо с периодическими улучшениями состояния) риску повторных суицидальных попыток, известных из анамнеза (Анамнез - совокупность сведений о развитии болезни, условиях жизни, перенесенных заболеваниях и др., собираемых в целях использования для диагноза, прогноза, лечения, профилактики) текущего клинического состояния больного.

Психозы (Психоз - ошибочное восприятие и осмысление действительности, нелепое и опасное поведение (в том числе суицид), отсутствие критики (осознания болезни)) во время терапии (Терапия - 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия\; гемотерапия – лечение препаратами крови)) болезни Паркинсона. Психические нарушения, которые имели место во время лечения болезни Паркинсона (Болезнь Паркинсона – хроническое неврологическое заболевание, обусловленное сбоем функционирования обмена адреналина, норадреналина, дофамина и их соотношения в подкорковых нервных узлах (ганглиях). Характеризуется ритмическим мышечным тремором (дрожат пальцы, иногда губы и другие части тела), ригидностью, уменьшением объема и скорости движений, гипокинезией), в случаях, когда стандартная терапия была неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется отсутствием контроля психотических симптомов и/или возникновением функционально неприемлемого повреждения моторики, которое возникает после того, как были использованы приведенные ниже меры:

  • отмена антихолинэргических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
  • попытка снизить дозу препарата для лечения паркинсонизма (Паркинсонизм – неврологический синдром, обусловленный сбоем функционирования обмена адреналина, норадреналина, дофамина и их соотношения в подкорковых нервных узлах (ганглиях). Характеризуется ритмическим мышечным тремором (дрожат пальцы, иногда губы и другие части тела), ригидностью, уменьшением объема и скорости движений, гипокинезией) с допаминэргическим эффектом.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к клозапину или к какому-либо другому компоненту
  • препарата;
  • токсическая (Токсический - ядовитый, вредный для организма) или идиосинкразическая гранулоцитопения или агранулоцитоз (Агранулоцитоз – патологический синдром, при котором в периферической крови резко снижается количество гранулоцитов, или они полностью отсутствуют ) в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее
  • применявшейся химиотерапии);
  • невозможность регулярно контролировать состояние крови у пациента;
  • нарушение функции костного мозга;
  • эпилепсия, рефрактерная к адекватной терапии;
  • алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации (Интоксикация - отравление организма токсическими веществами), коматозные состояния;
  • сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС (ЦНС - основная часть нервной системы, представленная спинным и головным мозгом. В функциональном отношении периферическая и центральная нервная системы представляют единое целое. Наиболее сложная и специализированная часть центральной нервной системы – большие полушария головного мозга) любой этиологии;
  • тяжелые заболевания почек или сердца (в т. ч. миокардит);
  • активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой;
  • прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
  • паралитическая кишечная непроходимость.

Способ применения и дозы

Дозы препарата подбирают индивидуально. Каждому пациенту следует применять минимальную эффективную дозу. У пациентов, получающих лекарственные средства, взаимодействующие с Азапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы (Ингибиторы - химические вещества, подавляющие активность ферментов. Используют для лечения нарушений обмена веществ) обратного захвата серотонина (Серотонин - производное аминокислоты триптофана. Синтезируется главным образом в центральной нервной системе и хромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Медиатор проведения нервного импульса через синапс. Нейроны головного мозга позвоночных, использующие серотонин в качестве медиатора, участвуют в регуляции многих форм поведения, процессов сна, терморегуляции и др. Как гормон, серотонин регулирует также мото- рику желудочно-кишечного тракта, выделение слизи, вызывает спазм поврежденных сосудов и т. п)), необходимо провести изменения в его дозировании. Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки:

Шизофрения, устойчивая к терапии.

Начальный этап лечения. В первый день клозапин назначают по 12,5 мг 1 или 2 раза в день; во второй день — 25 мг или 50 мг клозапина. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 недель достичь суточной дозы, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать и далее на 50–100 мг каждые 3–4 дня или лучше — каждые 7 дней. У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы (в первый день — 12,5 мг однократно), а при следующем повышении ограничиваться дозой 25 мг в день.

Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы Азапина 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых больных эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных действий (в частности, появления судорог) при использовании доз препарата, превышающих 450 мг в сутки.

Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих больных есть возможность перейти на применение поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и постепенно. Поддерживающее лечение продолжается не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения Азапином рекомендуется постепенное, в течение 1–2 недель, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае лейкопении (Лейкопения (leucopenia, от греч. penia - «бедность, недостаток»\; синоним лейкоцитопения) - содержание лейкоцитов в периферической крови менее 4000 в 1 мкл, обусловленное воздействием на организм различных поражающих факторов)) следует установить тщательное наблюдение за больным из-за возможного обострения психотической симптоматики или холинэргических эффектов (профузный пот, головная боль, тошнота, рвота, диарея).

Возобновление лечения. Если после последнего приема Азапина прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы клозапина 12,5 мг, рекомендуемой для применения 1–2 раза в течение первых суток. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Переход от терапии антипсихотическими средствами на терапию Азапином. Когда лечение необходимо начинать пациенту, который принимает антипсихотические средства внутрь, рекомендуется сначала постепенно снизить дозу либо отменить применение препарата. Начинать терапию Азапином по стандартной схеме можно не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема антипсихотика.

Уменьшение риска суицидальных попыток у больных шизофренией или с шизоидными расстройствами.Дозировка и назначение такие же, как и при лечении резистентной шизофрении. Курс лечения препаратом Азапин — минимум 2 года до поддержки снижения риска суицидальных попыток.

Психозы во время терапии болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия была неэффективной.

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки, принимают вечером. Последующие дозы увеличивают на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг, дозы, которая не должна быть достигнута до конца 2 недели. Необходимо принимать одну дозу ежедневно вечером.

Средняя эффективная доза составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение недели дозой 50 мг/сутки не обеспечивает положительную терапевтическую реакцию, дозировку, возможно, необходимо увеличить с приростом 12,5 мг/сутки.

Дозу 50 мг/сутки можно превышать только в исключительных случаях, максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы необходимо ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия (Ортостатическая гипотензия - резкое падение артериального давления при переходе в вертикальное положение\; вызывают лекарственные вещества, нарушающие вегетативные рефлекторные механизмы или вызывающие гиповолемию. В нормальных условиях при внезапном вставании действие силы тяжести вызывает скопление крови в венозных (емкостных) сосудах ног и туловища. Обусловленное этим кратковременное уменьшение венозного возврата и сердечного выброса ведет к снижению АД. Барорецепторы дуги аорты и каротидных синусов активируют вегетативные рефлексы, быстро нормализующие АД и вызывающие кратковременную тахикардию. Происходит возбуждение симпатической нервной системы: повышается тонус гладкой мускулатуры вен, возрастает ЧСС и сократимость миокарда и, таким образом, увеличивается сердечный выброс\; суживаются артериальные сосуды. Тормозится активность блуждающих нервов, ритм сердца ускоряется. Метилдофа, клонидин, ганглиоблокаторы, симпатолитики, альфа-адреноблокаторы нарушают вегетативные рефлекторные механизмы, блокируя симпатическую нервную систему. Лекарственные вещества, вызывающие гиповолемию, могут вызвать ортостатическую гипотензию в результате уменьшения сердечного выброса, несмотря на сохранность вегетативных рефлексов. К ним относятся петлевые диуретики (фуросемид), а также вещества, вызывающие относительную гиповолемию, связанную с расширением сосудов (нитраты)) или сильный седативный эффект. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель терапии.

Когда наступает уменьшение психотических симптомов в течение как минимум 2 недель, усиление антипаркинсонической терапии возможно, если проводился контроль статуса моторики. Если этот метод приводит к возвращению психотических симптомов, доза препарата может быть увеличена с приростом 12,5 мг/сутки до максимальной дозы — 100 мг/сутки, однократно или разделенной на два приема. Заканчивать терапию рекомендуется постепенно, уменьшая дозу на 12,5 мг за минимальный период в 1 неделю (лучше 2 недели).

Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации внимательный контроль психического состояния пациента необходим с момента возобновления симптомов.

Особенности применения

В связи с тем, что Азапин может обуславливать агранулоцитоз, обязательным условием является соблюдение следующих мер безопасности.

Одновременно с Азапином не применяют лекарственные средства, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием не могут быстро выводиться из организма при необходимых обстоятельствах (например, при возникновении гранулоцитопении).

Пациентам с первичным заболеванием костного мозга в анамнезе, Азапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Таких пациентов перед началом лечения Азапином должен тщательно обследовать гематолог.

Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое количество лейкоцитов (Лейкоциты - бесцветные клетки крови человека и животных, поглощающие бактерии и отмершие клетки и вырабатывающие антитела. Включают в себя гранулоциты, лимфоциты и моноциты) вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение Азапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Регулярный контроль количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Азапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (число лейкоцитов > или = 3500/мм3 и абсолютное число нейтрофилов (Нейтрофилы (нейтрофильные гранулоциты, сегментоядерные нейтрофилы, нейтрофильные лейкоциты) - подвид гранулоцитарных лейкоцитов. Зрелые сегментоядерные нейтрофилы в норме являются основным видом лейкоцитов, циркулирующих в крови человека, составляя от 47 до 72 % общего количества лейкоцитов крови. Еще 1- 5 % в норме составляют юные, функционально незрелые нейтрофилы, имеющие палочкообразное сплошное ядро и не имеющие характерной для зрелых нейтрофилов сегментации ядра - так называемые палочкоядерные нейтрофилы. Нейтрофилы способны к фагоцитозу, причем являются микрофагами, то есть способны поглощать лишь относительно небольшие чужеродные частицы или клетки. После фагоцитирования чужеродных частиц нейтрофилы обычно погибают, высвобождая большое количество биологически активных веществ, повреждающих бактерии и грибки, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг. Нейтрофилы содержат большое количество миелопероксидазы, фермента, который способен окислять анион хлора до гипохлорита - сильного антибактериального агента. Миелопероксидаза, как гем-содержащий белок, имеет зеленоватый цвет, что определяет зеленоватый оттенок самих нейтрофилов, цвет гноя и некоторых других выделений, богатых нейтрофилами. Погибшие нейтрофилы вместе с клеточным детритом из разрушенных воспалением тканей и гноеродными микроорганизмами, послужившими причиной воспаления, формируют массу, известную как гной. Нейтрофилы играют очень важную роль в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций и сравнительно меньшую - в защите от вирусных инфекций. В противоопухолевой или антигельминтной защите нейтрофилы практически не играют роли. Нейтрофильный ответ (инфильтрация очага воспаления нейтрофилами, повышение числа нейтрофилов в крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением процента «юных» форм, указывающий на усиление продукции нейтрофилов костным мозгом) - самый первый ответ на бактериальные и многие другие инфекции. Нейтрофильный ответ при острых воспалениях и инфекциях всегда предшествует более специфическому лимфоцитарному. При хронических воспалениях и инфекциях роль нейтрофилов незначительна и преобладает лимфоцитарный ответ (инфильтрация очага воспаления лимфоцитами, абсолютный или относительный лимфоцитоз в крови)) > или = 2000 мм3). После начала терапии Азапином число лейкоцитов и при возможности абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем — не реже одного раза в месяц в течение всего срока приема препарата, и через 1 месяц после полной отмены азапина. Врач должен постоянно напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, болях в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

В случае, если в первые 18 недель лечения Азапином число лейкоцитов снижается до 3500–3000/мм3и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000–1500/мм3, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере 2 раза в неделю. После 18 недель терапии Азапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000–2500/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов — до 1500–1000/мм3.

Кроме того, если в какой-либо период терапии Азапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают «существенным» при его однократном уменьшении до 3000/мм3 и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм3или более в течение трех недель.

При снижении числа лейкоцитов в первые 18 недель терапии азапином до <3000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов до <1500/мм3, а в период после 18 недель терапии Азапином — соответственно до <2500/мм3 и/или до <1000/мм3, препарат следует немедленно отменить. В этих случаях необходимо ежедневное исследование числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. Гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены Азапина наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больного следует перевести в специализированное гематологическое отделение, где его можно поместить в отдельный бокс и можно назначить введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения количества нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм3.

Больным, которым Азапин был отменен из-за лейкопении и/или нейтропении, нельзя назначать его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако Азапин следует отменить уже после получения первого анализа.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль количества лейкоцитов и по возможности нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не чаще, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапию Азапином прервали на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения необходимо проводить еженедельный гематологический контроль.

В случае развития эозинофилии отменять Азапин рекомендуется только тогда, когда количество эозинофилов (Эозинофилы - один из типов лейкоцитов. Окрашиваются кислыми красителями, в том числе эозином, в красный цвет. Эозинофилы участвуют в патогенезе бронхиальной астмы, паразитозов (гельминтозов), кожных аллергических реакций и других аллергических заболеваний) превышает 3000/мм3, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/мм3.

В случае развития тромбоцитопении (Тромбоцитопения - уменьшение количества тромбоцитов) рекомендуется отменить Азапин, если количество тромбоцитов (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям) снижается менее 50000/мм3.

На фоне приема Азапина может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих клозапин) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания.

Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозы препарата, когда ее увеличивают слишком быстро. Чрезвычайно редко эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения Азапином требуется внимательное медицинское наблюдение за больными.

Тахикардия (Тахикардия - увеличение частоты сердечных сокращений до 100 и более ударов в минуту. Возникает при физических и нервных напряжениях, заболеваниях сердечно-сосудистой и нервной систем, болезнях желез внутренней секреции и др), возникающая в состоянии покоя и сопровождающаяся аритмией (Аритмия - нарушение нормального ритма сердца. Аритмия проявляется в учащении (тахикардия) или замедлении (брадикардия) сокращений сердца, в появлении преждевременных или добавочных сокращений (экстрасистолия), в приступах сердцебиений (пароксизмальная тахикардия), в полной неправильности промежутков между отдельными сокращениями сердца (мерцательная аритмия)), одышкой (Одышка - неприятное ощущение затрудненности дыхания\; ощущение усиленной работы органов дыхания ) и симптомами сердечной недостаточности, может редко возникать как в течение первого месяца приема препарата, так и в конце терапии. Появление данных симптомов требует немедленной диагностической оценки на наличие миокардита (Миокардит – воспаление миокарда. ). В случае подтверждения диагноза прием препарата следует прекратить.

Контроль артериального давления в положении стоя и лежа необходимо проводить в течение первых недель терапии у больных паркинсонизмом.

У больных с судорогами в анамнезе при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек доза клозапина, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно, малыми «шагами».

Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения Азапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи (Желтуха - болезненное состояние, характеризующееся накоплением билирубина в крови и отложением его в тканях с окрашиванием в желтый цвет кожи, слизистых оболочек, склер глаз. Наблюдается при повышенном распаде эритроцитов (напр., желтуха новорожденных, желтуха при гемолитической анемии), вирусном гепатите и других заболеваниях печени, препятствии оттоку желчи) лечение азапином следует прекратить. Возобновлять лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.

Азапин обладает антихолинергической активностью, в связи с чем тщательное наблюдение показано пациентам с увеличением предстательной железы и закрытоугольной глаукомой.

Во время терапии Азапином возможно преходящее повышение температуры тела до 38 °С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Больных с высокой температурой необходимо тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии гипертермии (Гипертермия - перегревание организма. У человека при температуре тела свыше 41-42С может наступить тепловой удар) следует помнить о возможности развития злокачественного нейролептического синдрома.

Поскольку Азапин может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных.

Изредка отмечается появление гипергликемии высокой степени, которая иногда приводит к кетоацидозу (Кетоацидоз - ацидоз (напр., диабетический), вызванный увеличенной продукцией кетоновых тел) у больных, имеющих первичную гипергликемию в анамнезе. Действие препарата на уровень глюкозы (Глюкоза - виноградный сахар, углевод из группы моносахаридов. Один из ключевых продуктов обмена веществ, обеспечивающий живые клетки энергией) у больных диабетом не была изучена. Возможные изменения толерантности (Толерантность - снижение реакции на повторяющееся введение вещества, привыкание организма, ввиду чего требуется все большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта. Также различают обратную толерантность - особое состояние при котором требуется меньшая доза для достижения заданного эффекта, и кросстолерантность - когда прием одного вещества повышает толерантность к приему других веществ (как правило из той же группы или класса). Тахифилаксией называют быстрое (буквально после первого использования) развитие толерантности к приему лекарственного вещества. Также иммунологическое состояние организма, при котором он не способен синтезировать антитела в ответ на введение определенного антигена при сохранении иммунной реактивности к другим антигенам. Проблема толерантности имеет значение при пересадке органов и тканей) к глюкозе сопровождаются у пациентов появлением полидипсии (Полидипсия (от греч. polydipsios - испытывающий сильную жажду) - жажда при сахарном диабете и некоторых других заболеваниях, приводящая к потреблению до 10-20 л воды в сутки), полиурии, полифагии и слабостью. Во время устойчивого проявления симптомов гипергликемии прием препарата Азапин следует прекратить.

Азапин не рекомендуется применять пациентам пожилого возраста, страдающим деменцией.

Женщины детородного возраста. У некоторых женщин, которые лечились другими антипсихотическими препаратами, может развиться аменорея. Восстановление нормальной менструации может быть результатом перехода с других антипсихотических препаратов на Азапин. Адекватные меры контрацепции (Контрацепция - предупреждение беременности противозачаточными средствами) должны быть обеспечены женщинам детородного возраста.

Применение в период беременности или кормления грудью.

При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод выявлено не было. Однако безопасность применения Азапина беременным женщинам не установлена, поэтому препарат назначают беременным только в том случае, если ожидаемый эффект лечения отчетливо превышает возможный риск.

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин проникает в грудное молоко; поэтому матерям, получающим Азапин, нельзя кормить грудью.

Дети.

Безопасность и эффективность Азапина у детей не установлены, поэтому препарат не применяют детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

В связи со способностью Азапина оказывать седативное действие и понижать порог судорожной готовности, больным следует избегать управления автомобилем и работы с машинами и механизмами, особенно в первые недели лечения.

Побочное действие

Потенциально серьезными побочными реакциями, свойственными клозапину — активному веществу Азапина, являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет, соответственно, 3% и 0,7%. Реакции можно разделить по частоте возникновения в следующем порядке: очень часто (более 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз (Лейкоцитоз - увеличение числа лейкоцитов в единице объема крови. Может быть физиологическим (напр., при пищеварении, беременности) и патологическим - при многих инфекционно- воспалительных и других заболеваниях); нечасто — агранулоцитоз; редко — анемия (Анемия - группа заболеваний, характеризующихся уменьшением в крови эритроцитов или гемоглобина); очень редко — тромбоцитопения, тромбоцитемия.

Со стороны обмена веществ: часто — увеличение массы тела; редко — нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение состояния у пациентов, больных диабетом; очень редко — кетоацидоз, гиперосмолярная кома, острая гипергликемия, гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто — сонливость/седативный эффект, головокружение; часто — нечеткость зрения, головная боль, тремор (Тремор (дрожание) - ритмические повторяющиеся движения, возни-кающие в какой-либо части тела), ригидность (Ригидность (негибкость и непластичность) - разновидность повышенного тонуса скелетных мышц. При попытке согнуть конечность с целью оценки тонуса мышц исследователь ощущает равномерное сопротивление мышц в течение пассивного движения, одинаково выраженное в сгибателях и разгибателях. Ригидность не сопровождается повышением сухожильных рефлексов\; является симптомом паркинсонизма (экстрапирамидных нарушений)) мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические приступы, судороги, миоклонические сокращения; редко — спутанность сознания, делирий (Делирий - острый психоз с помрачением сознания, сопровождающийся иллюзиями и сценоподобными истинными галлюцинациями, нарушением ориентировки на месте, во времени, ситуации (при сохраненной оценке собственной личности) и резким психомоторным возбуждением), беспокойство, возбуждение; очень редко — поздняя дискинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — тахикардия; часто — изменения в ЭКГ (ЭКГ - метод исследования сердечной мышцы путем регистрации биоэлектрических потенциалов работающего сердца. Записанная на движущейся бумажной ленте или фотографической пленке кривая называется электрокардиограммой (ЭКГ). Играет важную роль в диагностике многих заболеваний сердца), артериальная гипертензия (Артериальная гипертензия – заболевание, характеризующееся повышением артериального давления более 140/90 мм рт. ст. ), ортостатическая гипотензия, обморок; редко — сердечно-сосудистая недостаточность, аритмии, миокардиты, перикардиты (Перикардит – воспаление перикарда. ), тромбоэмболия; очень редко — кардиомиопатия.

Со стороны системы дыхания: редко — аспирация (Аспирация - проникновение в дыхательные пути инородных тел) еды (попадание в дыхательные пути); очень редко — угнетение/остановка дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, гиперсаливация; часто — тошнота, рвота, сухость во рту, повышение печеночных ферментов (Ферменты - специфические белки, способные значительно ускорять химические реакции, протекающие в организме, не входя при этом в состав конечных продуктов реакции, т.е. являются биологическими катализаторами. Каждый вид ферментов катализирует превращение определенных веществ (субстратов), иногда лишь единственного вещества в единственном направлении. Поэтому многочисленные биохимические реакции в клетках осуществляет огромное число различных ферментов. Ферментные препараты широко применяют в медицине); редко — дисфагия (Дисфагия – расстройство любой фазы акта глотания или неприятные ощущения, испытываемые больным при прохождении пищи через пищевод ), гепатит, холестатическая желтуха (Холестатическая желтуха - желтуха, вызванная застоем желчи или закупоркой мелких внутрипеченочных протоков ), панкреатит; очень редко — молниеносный некроз печени, парез/непроходимость кишечника, увеличение околоушных желез.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции.

Со стороны мочеполовой системы: часто — недержание мочи, задержка мочи (Задержка мочи – обусловлена различными заболеваниями органов мочеполовой системы, при которых полностью или частично закрывается просвет мочеиспускательного канала в результате поражения центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, повреждением мочевых путей ); очень редко — интерстициальный нефрит, приапизм.

Общие нарушения: часто — утомляемость, доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции; редко — злокачественный нейролептический синдром (Злокачественный нейролептический синдром – синдром, причиной развития которого является чрезмерное употребление нейролептиков и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Наиболее часто синдром развивается при нейролептической терапии больных с различной формой психической патологии, такой как шизофрения, аффективные расстройства, шизоаффективный психоз); очень редко — внезапный летальный исход.

Лабораторные показатели: редко — увеличение креатинфосфокиназы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременно с Азапином нельзя применять препараты, которые существенно угнетают функции костного мозга.

Азапин может усиливать центральное действие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза (Наркоз (от греч. narkosis - оцепенение) - искусственно вызываемый глубокий сон с потерей сознания и болевой чувствительности. Применяют с целью обезболивания при операциях\; достигается воздействием на центральную нервную систему различными наркотическими средствами, которые вводят в организм путем вдыхания (ингаляционный наркоз) или в/в, в/м, в прямую кишку (неингаляционный наркоз). Особенностью данного вида обезболивания является именно выключение сознания (narcosis - засыпание), именно поэтому выражения «общий наркоз» или «местный наркоз» некорректны), антигистаминные препараты и бензодиазепины).

Особую осторожность рекомендуется соблюдать в случаях, когда лечение Азапином начинают проводить больным, получающим (или недавно получавшим) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.

Из-за возможности аддитивного действия (Аддитивное действие - вид синергизма , при котором количественно фармакологический эффект комбинации лекарственного средства больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого суммарного эффекта обоих препаратов) следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Поскольку клозапин в значительной степени связывается с белками плазмы, назначение азапина больному, принимающему какой-либо другой препарат, обладающий высоким связыванием с белками (например, варфарин), может приводить к увеличению концентрации этого препарата в крови и в результате — к возникновению характерных для него побочных реакций. И наоборот, при применении препаратов, в высокой степени связывающихся с белками плазмы, в результате вытеснения клозапина из связи с белками могут развиться свойственные ему побочные эффекты.

Поскольку метаболизм клозапина опосредуется главным образом цитохромом P450 1А2 и, возможно, в меньшей степени цитохромом P450 2D6, одновременное применение препаратов, обладающих сродством с одним или обоими ферментами, может привести к увеличению концентрации в плазме клозапина и/или одновременно применяемого препарата. Однако при одновременном применении с клозапином трициклических антидепрессантов (Антидепрессанты - средства, которые улучшают настроение, снимают тревогу и напряжение, повышают психическую активность. Применяются для лечения депрессий), фенотиазинов и антиаритмических средств I С класса, характеризующихся связыванием с цитохромом P4502D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Однако теоретически возможно, что клозапин может повышать концентрации этих препаратов в плазме, в связи с чем не исключено, что их следует в таких случаях применять в меньших дозах, чем обычно рекомендуется.

Применение циметидина или эритромицина одновременно с высокими дозами клозапина приводило к увеличению концентраций клозапина в плазме и развитию побочных реакций.

Ципрофлоксацин может привести к повышению уровня клозапина в плазме, в результате чего могут возникнуть побочные эффекты.

Сообщалось о повышении уровней клозапина в сыворотке крови больных, получавших клозапин совместно с флувоксамином (до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин, сертралин, флуоксетин или цитапролам (до 2 раз).

Лекарственные средства, которым свойственно повышать активность ферментов системы цитохрома Р450, могут снижать концентрации клозапина в плазме. Отмена одновременно применяющегося карбамазепина приводила к повышению уровня клозапина в плазме. Показано, что одновременное применение фенитоина приводило к снижению концентраций клозапина в плазме, что сопровождалось снижением эффективности клозапина.

Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на функции ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Благодаря своему норадренолитическому действию Азапин может ослаблять гипертензивное действие норадреналина (Норадреналин - соединение из группы катехоламинов, нейрогормон. Образуется в мозговом слое надпочечников и в нервной системе, где служит медиатором (передатчиком) проведения нервного импульса через синапс. Повышает кровяное давление, стимулирует углеводный обмен и др. Получен синтетическим путем. Применяется в медицине, напр., при отравлениях) или других препаратов с преимущественным a-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина (Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников животных и человека. Поступая в кровь, повышает потребление кислорода и артериальное давление, содержание сахара в крови, стимулирует обмен веществ и т. д. Эмоциональные переживания и усиленная мышечная работа повышают содержание адреналина в крови). Применять Азапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы. Сонливость, летаргия, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации (Галлюцинации - это расстройства восприятия, при которых объекты или явления обнаруживаются там, где в действительности ничего нет), возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, усиление рефлексов (Рефлекс - непроизвольная врожденная или приобретенная реакция живого организма на внешнее раздражение), судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачков, нечеткость зрения, колебания температуры тела; гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или остановка дыхания.

Лечение. В первые 6 часов после приема препарата — промывание желудка и/или введение активированного угля, (перитонеальный диализ (Перитонеальный диализ - основан на использовании брюшины - тонкой и богатой кровеносными сосудами естественной мембраны, которой покрыт кишечник в брюшной полости. Брюшина выполняет функцию диализатора. Вначале в брюшную полость на несколько часов вводят специальный раствор - диализат. Диализат вводят через тонкую трубочку - катетер, который установлен в нижней части брюшной полости. Установка катетера - это небольшая хирургическая операция. Постепенно продукты жизнедеятельности организма переходят через брюшину из крови в диализат. Затем диализат (в котором теперь содержатся токсины) удаляют из брюшной полости и вводят свежий диализат. Когда катетер не используется, его закрывают и прячут под одежду. Обычно пациенты пользуются этим методом диализа дома или на работе. В доме пациента следует отвести специальное место для диализа. Пациент не должен пропускать диализные обмены. Чаще всего используются следующие методики перитонеального диализа: ПАПД (постоянный амбулаторный перитонеальный диализ): обмены диализата выполняют утром, затем в обед и во второй половине дня. Последняя замена диализата выполняется перед сном. Каждая процедура обмена занимает около 30 минут. АПД (автоматический перитонеальный диализ): в течение ночи специальное устройство - циклер, многократно проводит замену диализата, наполняя и опорожняя полость брюшины, пока пациент спит) и гемодиализ (Гемодиализ - метод внепочечного очищения крови при острой и хронической почечной недостаточности. Во время гемодиализа происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов), как правило, неэффективны). Симптоматическая терапия (Симптоматическая терапия - симптоматическое лечение, направленное на устранение отдельных проявлений (симптомов) заболевания (например, назначение обезболивающих средств)) при непрерывном мониторинге (Мониторинг - постоянное контролирование некоторого состояния, ситуации или процесса) (контроле) функций сердечно-сосудистой системы, поддержании дыхания, контроле за электролитами и кислотно-щелочным равновесием. Для лечения артериальной гипотензии не рекомендуется применять адреналин из-за опасности развития парадоксального эффекта (Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство. У некоторых больных антиаритмические средства могут вызывать увеличение частоты нарушений ритма, антигипертензивные вещества – гипертензивную реакцию, антиангинальные средства – увеличение частоты или выраженности эпизодов ишемии миокарда). По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение как минимум 5 суток.

Общие сведения о продукте

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере.

По 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество "Киевский витаминный завод".

Местонахождение. 04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Сайт. www.vitamin.com.ua

Данный материал изложен в свободной форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата.

Реклама

Отзывы

#1 Элфи | October 28, 2016 at 02:51
Этот препарат надо принимать строго по показаниям. А то такого можно натворить, препарат очень сильный и с кучей побочек.